[发明专利]一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种低溶解度药物的中空胃漂浮片剂及其制备方法，该片剂结构包括外部含药层和片芯填充层。其中所述的外部含药层包括水溶蚀型高分子骨架材料、释放调节剂、黏合剂、克拉霉素；片芯填充层包括复合高分子材料与无机碳酸盐组成，烘干后具有中空结构，主要用于为片剂释药中末段提供更高的漂浮能力，稳定其在胃中的滞留效果。本发明实现了高载药量、持续漂浮以及中空结构三特性的结合，验证了半固体3D打印技术在制备具有特殊结构的局部精准递药系统的可能。本发明提供的一种基于半固态3D打印技术制备的中空克拉霉素胃漂浮片具有胃滞留和缓释功能，可以增强克拉霉素在联合用药治疗幽门螺杆菌的药效。

技术领域

本发明涉及一种胃漂浮递药系统，尤其涉及一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂。同时本发明还涉及该胃漂浮缓释片剂的制备方法。

背景技术

3D打印技术具有剂量精准和个性化定制的优点，近几年在药物制剂开发领域得到越来越多的关注。半固态3D打印技术相较于目前广泛研究的热熔挤出3D打印技术具有条件温和、载药量高的特点，避免了高温的使用，降低了原辅料降解的风险，特别是对于温度敏感的药物和辅料。但目前半固态3D打印技术研究多止步于实心制剂，原因是其挤出材料为含液量高的膏状物，无法像热熔挤出3D打印技术一样实现即时固化，需要有一个烘干的过程。这在制备特殊结构制剂的时候，往往制剂尚未烘干成型，制剂结构便发生变形或坍塌，严重影响了制剂的成型效果和产率。由于技术起步晚，关于半固态3D打印技术在药物制剂领域的应用目前研究较少，尚无使用半固态3D打印技术制备大跨度中空结构制剂的报道及专利。

幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性螺旋菌，感染了世界一半以上的人口，在发展中国家的感染率更高。它已被证明与许多胃肠道疾病有关，例如消化性溃疡和胃粘膜相关的淋巴样组织淋巴瘤。幽门螺杆菌主要存在于粘液层中和粘液层以下，也保留在胃的上皮细胞中。1994年，国际癌症研究机构(IARC)将幽门螺杆菌归为I型致癌物。因此，根除幽门螺杆菌已成为预防相关疾病的重要手段。目前，含克拉霉素的短期三联疗法是幽门螺杆菌的广泛治疗方法，是根除幽门螺杆菌的常用方法之一。

胃滞留制剂可以在胃中保留很长时间，可以延长药物释放并促进药物在胃肠道系统上端的吸收。结合缓控释，它可以减少副作用的发生，提供稳定的血药浓度并减少给药次数，这是一种具有较高临床应用前景的新药物递送系统。通常建议将对胃有局部治疗作用或替代胃酶的药物制成胃滞留制剂，包括胃漂浮制剂，胃粘附制剂，高密度制剂，超多孔制剂和磁性制剂。胃漂浮制剂是目前使用最广泛的系统，它可以延长胃的保留时间，将药物长时间滞留于胃肠道上端。对于在消化道近端局部起作用的药物，例如用于治疗幽门螺杆菌克拉霉素给药，是具有重要价值的。

克拉霉素属于BCS II类的药物，具有低溶解高渗透的特点。含有低溶解度药物的制剂在释药过程中，无法单纯依靠药物的扩散实现彻底释药，往往需要与制剂的溶蚀相结合。单纯的采用水不溶蚀型材料或水溶蚀型材料与水不溶蚀型材料的结合，容易导致药物的释放不完全或释药时间过长。如需将难溶性药物制成胃漂浮制剂，制剂在释药过程中会发生药物的扩散和制剂的溶蚀，这导致了制剂体积的降低，从而降低制剂整体浮力，提高了制剂被胃排空的风险，特别是释药中后段。因此，如何使制剂释药完全且浮力保持相对稳定成为开发难溶性药物胃滞留制剂的关键。

目前，含克拉霉素的短期三联疗法是根除幽门螺杆菌的常用方法之一。开发一种中空结构的克拉霉素胃漂浮片，药物缓释与胃部精准递药的结合，提高了幽门螺杆菌的根除效率。同时也提出了一种半固态挤出3D打印技术制备中空制剂的解决方法，为半固态3D打印技术在具有复杂结构的药物递送系统的开发提供思路。

发明内容

本发明的第一个目的，在于提出一种基于半固态3D打印技术制备的低溶解度药物的中空胃漂浮片剂。该漂浮片具有大跨度中空结构的特点，可实现胃部精准递药，克服传统克拉霉素制剂在治疗幽门螺杆菌感染具有胃滞留时间短的缺陷。同时长时间的缓释有可以减少给药次数、降低全身性副作用发生的概率。

本发明目的之二是提供上述胃漂浮片剂的制备方法，包含了膏状物制备与3D打印工艺。