[发明专利]一种多肽化合物的固体形式和在医药上的应用

说明书

本发明提供了一种式(I)所示化合物的固体形式，包括无定型和晶型，及其用于药物组合物和在医药上的应用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种多肽化合物固体形式和在医药上的应用。

背景技术

阿片类药物用于疼痛的治疗已有数千年的历史，其主要通过与已知的三种经典阿片受体μ,δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是G蛋白偶联受体家族的一员,主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果。

此外常用的临床镇痛药物还包含其他μ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。

然而μ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用,例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等,这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、NSAIDs(非甾体抗炎药),由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外也有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，NSAIDs(非甾体抗炎药)导致各种胃肠道疾病。

随着现代社会生活工作压力的不断增大和老年社会的到来,以及阿片受体对于治疗不同类型的疼痛有着至关重要的作用,寻找具有高镇痛活性且低毒副作用的新型阿片药物具有重要的科学及社会意义。

研究发现通过使用κ阿片受体激动剂，可以将κ阿片受体作为干预的靶标以治疗疼痛和预防种类繁多的疾病和病况。如1993年Woold等在Anesthesia and Analgesia(1993，77,362-379)描述了将κ阿片受体激动剂用于治疗痛觉增敏在内的疼痛；1999年Wu等在Circulation Res(1999,84,1388-1395)提出将κ阿片受体激动剂作为预防和治疗心血管疾病的靶标；2003年Kaushik等在J.Postgraduate Medicine(2003，49(1),90-95)阐述了κ阿片受体激动剂的神经保护作用；2004年Potter等在.Pharmacol.Exp.Ther(2004，209,548-553)描述了κ阿片受体激动剂在眼部紊乱和眼部疼痛中的应用；2005年Wikstrom等在J.Am.Soc.Nephrol(2005,16，3742-3747.)描述了κ激动剂在治疗尿毒症和阿片引起的瘙痒的应用；2006年Bileviciute-Ljungar等在Rheumatology(2006,45，295-302)评估了κ阿片受体激动剂用于骨关节炎，类风湿性关节炎等炎性疾病的性质；2006年Lembo在Diges.Dis.(2006,24,91-98)中评估了κ阿片受体激动剂胃肠道疾病中的应用；2006年Jolivalt等在Diabetologia(2006,49(11)，2775-2785)描述了κ阿片受体激动剂阿西马朵林在啮齿动物糖尿病神经病变中的作用；2008年卡拉治疗学股份有限公司的Schteingart,Claudio,D等在WO2008057608A2中评估了κ阿片受体激动剂在内脏疼痛、pH敏感型伤害感受器活化的相关疼痛以及辣椒素引起的眼部疼痛中的作用。

WO2019015644公开了式(I)所示的一种结构新颖、生物活性好、镇痛效果佳的κ阿片受体激动剂，式(I)化合物结构所示如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种式(I)所示化合物的固体形式，包括无定型和晶型。

本发明提供一种式(I)所示的化合物无定型固体形式，

本发明提供一种式(I)所示的化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.8°±0.2°。

优选地，式(I)所示的化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射图如图4所示。