[发明专利]一种替莫唑胺磁性温敏脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开一种替莫唑胺磁性温敏脂质体，涉及纳米医学领域，首先将小分子药物替莫唑胺(TMZ)和具有相变温度的脂质体制备成固体前体脂质体，再用超小型四氧化三铁磁性纳米粒子(Fe₃O₄ MNPs)混悬液进行水合构成替莫唑胺磁性温敏脂质体(TMZ/Fe‑TSL)。这种形式的递药方式将磁流体热疗、化疗和温控释药相结合，不仅延长替莫唑胺的血浆半衰期,增强其疗效，还可降低药物毒性。本发明提供的替莫唑胺磁性温敏脂质体载药系统为磁流体热疗联合化疗提供了广阔的转化应用前景,也为脑胶质瘤的治疗研究提供了新方案。

技术领域

本发明涉及纳米医学领域，具体的是一种替莫唑胺磁性温敏脂质体及其制备方法。

背景技术

脑肿瘤是一组起源于中枢神经系统不同细胞的多样化肿瘤，尽管少见，但其发病率在过去50年一直在上升。根据美国脑肿瘤注册中心统计，成人原发性脑和神经系统肿瘤的发病率约为27.9/10万。而胶质瘤约占原发性脑肿瘤的40％，其成人发病率为6/10万，5年存活率为20-30％。目前胶质瘤的治疗首选手术，但由于胶质瘤多呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术难以做到彻底切除，术后常有复发。作为辅助治疗，临床上常常使用化学治疗、介入治疗、放射治疗、免疫治疗和中医药治疗等，然而，这些辅助治疗的效果也常常不尽人意。成人高级别胶质瘤的1年及5年生存率分别约为30％和13％，间变性胶质瘤及胶质母细胞瘤的中位生存时间分别约为2-3年和1年。因此，寻求新的有效治疗方法和药物，开展对胶质瘤的综合治疗、联合治疗十分重要。

替莫唑胺是一种烷化剂类细胞毒性抗肿瘤药物，于1998年被欧洲药品管理局批准用于治疗进展性和复发性多形性胶质母细胞瘤，迄今已发展为治疗胶质瘤的一线临床药物，其在新诊断的胶质母细胞瘤与复发性胶质瘤中有良好的疗效。替莫唑胺口服吸收迅速，约1.2h达到最大血浆药物浓度，生物利用度近100％，副作用主要有恶心、呕吐、倦怠和骨髓抑制，但骨髓抑制具有剂量限制性，不累积。尽管替莫唑胺具有口服给药和低毒性的优点，但其在体内消除迅速，血浆中半衰期仅1.8h，为达到有效的脑脊液药物浓度需要持续大剂量给药。此外，部分恶性胶质瘤细胞高表达O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT),MGMT是一种DNA修复酶，能与DNA鸟嘌呤O6位上的烷基化合物结合，将烷基转移到MGMT的第145号半胱氨酸活性位点上，使DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原，错配修复途径的蛋白复合物因缺陷而导致不能识别错配碱基对，从而使细胞容忍甲基化存在，避免子链DNA缺口出现，导致胶质瘤患者对替莫唑胺等烷化剂耐药。

发明内容

为解决上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种替莫唑胺磁性温敏脂质体及其制备方法，本发明将超小型四氧化三铁磁性纳米粒子与替莫唑胺共同包覆在温度敏感性脂质体复合物中，形成替莫唑胺磁性温敏脂质体，在外加交变磁场的作用下磁性纳米粒子产热致脂质体由固态转变为液态，释放出内部的替莫唑胺；

同时，本发明在使用时，将磁流体热疗与温度敏感性脂质体联合起来，实现替莫唑胺的温控释药，既能延长替莫唑胺的血浆半衰期，提高其脑脊液浓度，又能增强胶质瘤细胞对药物的反应，以期为脑胶质瘤的治疗提供新方案。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种替莫唑胺磁性温敏脂质体，包括替莫唑胺、四氧化三铁磁性纳米粒子、脂质体、载体，所述脂质体包覆替莫唑胺和四氧化三铁磁性纳米粒子。

进一步地，所述脂质体包括DPPC、DSPC、DSPE-mPEG₂₀₀₀。

进一步地，所述载体为山梨醇。

一种替莫唑胺磁性温敏脂质体的制备方法，包括如下步骤：