[发明专利]沙蟾毒精衍生物及其制备方法、药物组合物与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种沙蟾毒精衍生物及其制备方法、药物组合物与应用，本发明的沙蟾毒精衍生物具有抗肿瘤活性，该化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、心血管作用及抗神经系统药物。本发明为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物，为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类沙蟾毒精衍生物及其制备方法、药物组合物与应用。

背景技术

沙蟾毒精(Arenobufagin)是从蟾酥中提取的一种蟾毒内酯类化合物，其化学结构如下：

研究表明沙蟾毒精具有较强的抗肿瘤活性，具有抑制肝癌HepG2细胞黏附、迁移、侵袭及抑制血管生成的作用(中国药理学通报，2011，27；19-23)，还能显著抑制肝癌SMMC-7721线粒体凋亡途径诱导肿瘤细胞的凋亡(中国中医急症，2013，22：1845-1883)。因此，合成沙蟾毒精衍生物，研究其构效关系，发现具有高效、低毒的沙蟾毒精衍生物具有重要的意义。

目前沙蟾毒精的结构修饰研究相对较少，多个专利报道了从蟾蜍中提取的另一抗肿瘤活性天然产物蟾毒灵的结构修饰，WO201185641A1公开了一类蟾毒灵衍生物及其治疗癌症的用途。CN102532235报道了一类蟾毒配基衍生物及其制备方法，以及包含该衍生物组合物的用途。CN102656179、CN103980337、CN110483608以及CN103980338公开了一类蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途，主要是将3位羟基进行酯化获得一系列衍生物。

沙蟾毒精能通过调节JNK介导的Yes相关蛋白的磷酸化，诱导乳腺癌细胞株MCF-7的凋亡(Deng et al.Cancer Cell Int(2018)18:209)。沙蟾毒精能通过对Rapamycin信号通路的PI3K酶的抑制。诱导胰腺癌细胞的凋亡和自噬(Xiaolu,et al.Pancreas(2020)49:261)。研究发现，沙蟾毒精对肝细胞癌的作用是通过抑制Na/K ATP酶产生，进一步研究发现下调Na/K ATP酶α1亚型，导致细胞阻滞在G2/M期，并诱导肝癌细胞的凋亡(Liping,et al.(2016)6:28183)。

尽管沙蟾毒精具有优异的抗肿瘤活性，但其毒性相对较大、治疗指数相对狭窄，因此有必要在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、降低毒性，从中发现新的抗肿瘤药物。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一类新的沙蟾毒精衍生物及其制备方法，还在于提供所述的沙蟾毒精衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的沙蟾毒精衍生物不仅具有优异的抗肿瘤活性，而且毒性较低。

本发明的第一方面，在于提供一类新的沙蟾毒精衍生物，其为下列通式(I)或(II)所示的化合物或其药用盐，

通式(I)中，

R₁选自氢、氘，以及下列取代的或未取代的：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基；

通式(II)中，

R₂、R₃独立地选自氢、氘，以及下列取代的或未取代的：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基；或者R₂、R₃与它们连接的N原子一起形成取代的或未取代的杂环。