[发明专利]一种维格列汀中间体的合成方法

说明书

本发明公开了维格列汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。以L‑脯氨酰胺为起始原料，在季铵盐催化剂和碳酸钾存在下，与二碳酸二叔丁酯反应，得到N‑Boc‑L‑脯氨酸酰胺，再于纯DMF体系中，与氰脲酰氯脱水氰化，加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐，除净溶剂，洗涤后加入对甲基苯磺酸脱保护成盐结晶，得(S)‑吡咯烷‑2‑甲腈对甲苯磺酸盐，最后与进行氯乙酰化反应，通过弱极性溶剂结晶获得(s)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈。本发明方法减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失，收率高达80.6％；纯度高达99.7％，整体工艺反应条件温和，过程物料稳定，适于工业化放大。

技术领域

本发明维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

维格列汀，化学名称：(2S)-1-{2-[((3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，是新一代二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂类口服降血糖药，且能与其他降糖药物广泛联合使用，有着巨大的市场潜力。其结构式如下：

(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是其关键中间体，结构式如下：

该中间体一般由L-脯氨酰胺为起始原料进行合成，以WO2000034241A1为代表工艺路线不进行保护直接进行氯乙酰化和氰化反应，三步合成获得该产品，但由于亚氨基的活泼性问题，在酰胺脱水氰化过程中不可避免的产生了较多副产物及各种杂质，导致产品收率及质量较差，最终的纯化过程往往有着较大的损失，而且该中间体的产率和纯度随着生产规模的增加受影响越大。为避免该类问题，WO2011101861改进了合成(S)-吡咯烷-2-甲腈的过程，先保护L-脯氨酰胺的亚氨基后再进行酰胺的脱水和脱保护的过程，有效的避免了脱水过程氨基杂质副产物的产生，但该工艺使用了价格昂贵的三氟乙酸酐作为脱水剂，后续过程较多的杂质没能避免，导致所制备的维格列汀为油状物，需要进行纯化才能获得理想的质量，且最终步骤的纯化也造成大量收率的损失。WO2014020462A1改进了该工艺路线，使用廉价的氰脲酰氯替换了三氟乙酸酐作为脱水剂，较为温和的条件下使用甲基磺酸水解保护基，最后氯乙酰化获得了(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。路线如下：

该路线通过更换脱水剂大幅降低了工艺原材料成本，反应条件温和，适合工业放大，不过在氰脲酰氯脱水过程中往往反应不彻底，而且物料体系不稳定，导致了该步收率偏低；整个工艺过程未经过中间结晶，导致了boc保护过程、脱水过程等步骤都有杂质的累积，尤其是脱水反应过程产生的(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺杂质，因为与产品性质相近而难以分离，直接影响了下游产品的最终质量，而且(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的结晶过程为了保证杂质的去除效果，选取的结晶溶剂也损失了大量的收率。目前，一种高收率、高质量、并适合进行工业化生产的(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成工艺成为一种迫切需求。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，本发明方法所得产品杂质少，纯度高达99.7％；收率高达80.6％(以L-脯氨酰胺计)，从各步反应的源头上减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：维格列汀中间体的合成方法包括以下步骤：