[发明专利]一种维格列汀中间体的合成方法

权利要求书

1.一种维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）以L-脯氨酰胺为起始原料，在二氯甲烷相中加入季铵盐催化剂和碳酸钾，控温10-15℃，滴加二碳酸二叔丁酯至反应结束，水洗后蒸馏除净溶剂，得到N-Boc-L-脯氨酸酰胺；

季铵盐催化剂指四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵；季铵盐催化剂的用量为L-脯氨酰胺质量的1%-10%；

（2）氮气条件下，加DMF至溶清，加入氰脲酰氯至反应完全，再加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐，继续反应，过滤固体，蒸除溶剂，加二氯甲烷至体系溶解，再用水洗涤有机相，洗涤干燥后，加入对甲基苯磺酸，回流2h，蒸馏除去溶剂，加入乙腈，降温0-5℃，抽滤，得到(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐；

所述的酸式碳酸盐指碳酸氢钠或碳酸氢铵；所述的无水硫酸盐指无水硫酸钠或无水硫酸镁；酸式碳酸盐的用量为L-脯氨酰胺的摩尔量的20%-40%，无水硫酸盐的的用量为酸式碳酸盐质量的15-25%；加入酸式碳酸盐和无水硫酸盐后继续反应时间为0.5h-1h；

（3）将所得的(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐溶解在二氯甲烷和三乙胺的体系下，加入氯乙酰氯进行反应，通过10%碳酸氢钠水溶液和纯化水的洗涤后，除去溶剂，使用弱极性溶剂结晶，即可获得(s)-1-(2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。

2.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中碳酸钾和二碳酸二叔丁酯的用量均为L-脯氨酰胺摩尔量的1.05倍。

3.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中氰脲酰氯的加入量为L-脯氨酰胺摩尔量的0.35-0.4倍。

4.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中对甲基苯磺酸与L-脯氨酰胺的摩尔量之比为1-1.1:1。

5.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中乙腈与L-脯氨酰胺的体积质量比为4-8ml/g。

6.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中二氯甲烷的用量是中间体(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐体积的3-6倍；三乙胺的用量是(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐摩尔量的1.0~1.1倍。

7.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述弱极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或甲基叔丁基醚。

8.根据权利要求1所述的维格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中氯乙酰氯的加入量为(S)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐摩尔量的1-1.2倍。