[发明专利]一种新的仑伐替尼衍生物及制备方法和其应用

说明书

本发明提供了一种结构如式1所示的新的仑伐替尼衍生物及制备方法，所述衍生物具有基因毒杂质结构母核，难以从仑伐替尼中除去，将其用作对照品或标准品用于控制仑伐替尼制备中间体的纯度和质量，进而保障仑伐替尼的纯度和质量，提高药品质量，为临床用药安全和患者生命健康提供保障。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及新的仑伐替尼衍生物及制备方法和其应用。

背景技术

仑伐替尼为多受体酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体激酶活性，还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶，临床适用于复发或进展性及放射性碘难治的分化型甲状腺癌、与依维莫司联用治疗晚期抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌(RCC)和无法切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。

CN106660964A公开了仑伐替尼的制备方法，包括下述步骤：

但该方法中的反应起始物料e在其制备过程中同时生成的式2所示结构的位置异构体杂质无法清除，进而影响仑伐替尼中间体及仑伐替尼的质量和纯度，进而影响仑伐替尼的有效性和安全性，需要加以严格监测和质量控制，以提高仑伐替尼的药物质量，保障其用药安全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如式1所示结构的仑伐替尼衍生物，

其中，X为卤素，R₁为CONH-R2或氢；当R₁为CONH-R₂时，R₂选自环丙基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述的仑伐替尼衍生物选自式1-1或式1-2化合物，

其中，X为卤素，R₂选自环丙基、异丙基、甲基、乙基、丙基、氢的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述的仑伐替尼衍生物选自衍生物A(化学名，4-(2-氨基-5-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺)、衍生物B(化学名，4-(5-氯-2-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺)的任一种，

本发明的另一目的在于提供式1所示结构化合物的制备方法,步骤如下：

其中，X为卤素，R1为CONH-R₂或氢；当R1为CONH-R₂时，R₂选自环丙基、异丙基、甲基、乙基、丙基、氢的任一种。

本发明的优选技术方案中，当R₁为CONH-R₂时，所述式1-2化合物经由化合物S1和S2-1反应制得。

本发明的优选技术方案中，所述式1-2化合物，经由化合物S1和S2-2反应制得式1-1化合物，再依次与氯甲酸酯类化合物、R₂-NH₂反应制得。

其中，R₂选自环丙基、异丙基、甲基、乙基、丙基、氢的任一种；所述X为卤素，优选为氯。

本发明的目的之一还在于提供一种衍生物A的制备方法，包括下述步骤：称取所需量的反应物料4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺(S1)与2-氨基-5-氯苯酚(S2-3)，将其置于反应溶剂中，在碱性条件下，于40℃-100℃反应生成衍生物A。