[发明专利]一种新的仑伐替尼衍生物及制备方法和其应用

权利要求书

1.一种如式1所示结构的仑伐替尼衍生物，

其中，X为卤素，R₁为CONH-R2或氢；当R₁为CONH-R₂时，R₂选自环丙基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基的任一种。

2.权利要求1所述的仑伐替尼衍生物，其特征在于，选自：

其中，X为卤素，R₂选自环丙基、异丙基、甲基、乙基、丙基、氢的任一种；

或选自：

3.一种权利要求1-2任一项所述的仑伐替尼衍生物的制备方法,步骤如下：

其中，X为卤素，R1为CONH-R₂或氢；当R1为CONH-R₂时，R₂选自环丙基、异丙基、甲基、乙基、丙基、氢的任一种。

4.权利要求3所述的制备方法,其特征在于，步骤如下：当R₁为CONH-R₂时，所述式1-2化合物经由化合物S1和S2-1反应制得：

5.权利要求3所述的制备方法,其特征在于，所述式1-2化合物，经由化合物S1和S2-2反应制得式1-1化合物，再依次与氯甲酸酯类化合物、R₂-NH₂反应制得：

其中，R₂选自环丙基、异丙基、甲基、乙基、丙基、氢的任一种；所述X为卤素，优选为氯。

6.一种如权利要求2所述的仑伐替尼衍生物A的制备方法,其特征在于，包括下述步骤：称取所需量的反应物料4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺与2-氨基-5-氯苯酚，将其置于反应溶剂中，在碱性条件下，于40℃-100℃反应生成衍生物A；优选地，所述反应在惰性气体条件下进行，所述惰性气体选自氩气、氮气的任一种或其组合；所述的反应溶剂选自DMSO、DMF、水的任一种或其组合；所述的碱为无机碱；所述化合物S1:无机碱的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1.5-1:2；化合物4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺:2-氨基-5-氯苯酚的摩尔比为1:1-1:1.5，优选为1:1.3。

7.一种如权利要求2所述的仑伐替尼衍生物B的制备方法,其特征在于，包括下述步骤：

(1)将衍生物A溶解于反应溶剂中，搅拌，制得衍生物A溶液，降温至0℃以下；

(2)在衍生物A溶液中加入氯甲酸苯酯(S3)，搅拌，升温到0℃-30℃至反应完全，制得反应液；

(3)在步骤(2)制得的反应液中加入环丙胺(S4)，搅拌，至反应完全后，制得衍生物B，

优选地，所述反应在惰性气体条件下进行，所述惰性气体选自氩气、氮气的任一种或其组合；所述的反应溶剂选自DMF、DMSO任一种或其组合；所述步骤(1)进行搅拌时间不低于0.5h，优选为2-3h；所述步骤(1)的所述降温温度为-40℃至-20℃；所述步骤(2)的搅拌时间不低于2小时，优选为3-4小时；所述步骤(2)完成后进行降温操作再进行步骤(3)，所述降温温度为20℃以下，优选为0℃；所述步骤(3)的反应温度为-40℃至40℃，优选为室温；所述衍生物A:氯甲酸苯酯的摩尔比为1：1-1:4，优选为1:2-1:3；所述衍生物A:环丙胺的摩尔比为1:2-1:6，优选为1:3-1:5。

8.一种如权利要求1-2任一项所述的仑伐替尼衍生物作为杂质用作标准品或对照品中的应用。

9.一种安全性高的仑伐替尼药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有仑伐替尼或其药学上可接受的盐和含量不高于0.1％的如权利要求1-2所述的任一种化合物；优选地，所述药物组合物中衍生物A的含量不高于350ppm，衍生物B的含量不高于0.1％。

10.一种具有抗癌活性的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含如权利要求9所述的仑伐替尼药物组合物或制剂及其他药物。