[发明专利]左氧氟沙星新化合物及其脂质体纳米药物

权利要求书

1.一种新化合物M，其特征是，由左氧氟沙星分子和前列地尔分子合成。

2.以权利要求1所书的一种新化合物M，其特征是，制备方法如下：

将前列地尔，即二十碳三烯酸350克溶于3000ml至10000ml四氢呋喃中，冰浴，在搅拌的条件下，缓慢滴加氯化亚飒240克，继续搅拌1个小时后。加热回流1个小时后，冷却至常温后滴加380克左氧氟沙星溶于4000ml-10000ml的四氢呋喃溶液，完全滴加完后继续搅拌5个小时。加入560克的碳酸钾，搅拌半个小时后，过滤。滤液旋转蒸干后在戊烷和四氢味喃的复合溶剂中重结晶得到所需产物M，即前列地尔羧基生成酰氯基后再与左氧氟沙星羧基缩合形成的酸酐新化合物M。戊烷∶四氢呋喃的体积比是3∶2。

3.依权利要求1所述的新化合物M，其特征是，其纳米脂质体药物，其制备方法如下：

(一)原料重量比

(二)操作过程及工艺条件：

(1)西林瓶理瓶、清洗、灭菌

将5ml西林瓶由传递柜经紫外灯灭菌后运入理瓶室，在理瓶室进行理瓶，把理好的西林瓶放到洗瓶室的固定位置；把GMSU-400W隧道式灭菌烘箱后面出现的排风口挡板开至一半，启动电加热按钮，预热区、高温区、冷却区温度开始逐渐上升；当烘箱内预热区温度达到25CTC、高温区温度达到预置温度35CTC、冷却区温度达到220℃，洗瓶机即可投入生产。PCX-IV型洗瓶机用热纯化水，XCQ-VI型洗瓶机用注射用水，启动PLC程控器，完成粗洗、精洗的全部过程，取精洗后的西林瓶，检测西林瓶是否洗净、有无可见异物；烘箱在运行过程中，温度保持在350±5℃；西林瓶洗净后至灭菌放置时间不超过4小时，西林瓶灭菌后至使用放置时间不超过16小时；

(2)胶塞清洗、灭菌

将装5ml胶塞小盒打开，将盒内的合格证取出，并剔除不合格胶塞之后，将胶塞装入料桶中；纯化水、注射用水压力0.1-0.2MPa，真空压力-0.06MPa以下，压缩空气0.4-0.6MPa，纯蒸汽0.2MPa以上。真空进料，待所有胶塞被吸入后，盖上“加料、取样口盖”；纯化水喷淋粗洗10分钟，超声波漂洗15分钟，注射用水精洗25分钟，取样进行可见异物检测，如检测不合格，则点动“重新精洗”按钮，继续自动精洗全过程；加入二甲硅油，二甲硅油加入量为10ml，温度上升至加热温度85℃后，硅化10分钟，冲洗时间5分钟；当灭菌温度逐渐上升到设置的123℃后，灭菌开始计时，灭菌时间30分钟；真空干燥8分钟，当烘干温度逐渐上升至105℃后，热风干燥10分钟，再真空干燥5分钟，当逐步降温冷却至60℃后，出料；胶塞灭菌后至使用放置时间不超过16小时；

(3)铝塑盖清洗、轧盖

将5ml铝塑盖拿到铝盖清洗间，先剔除不合格的铝盖，将合格铝塑盖放入清洗槽中，用热纯化水进行清洗；将已清洗的铝塑盖平铺于盘中放入JRSH型净化热风循环烘箱，110℃干燥灭菌3小时后放置备用，其灭菌后至使用放置时间不超过16小时；

(4)配液

活性炭和右旋糖酢40与甘露醇混合物的处理：

将针剂用活性炭放入1000ml烧杯中，在烘箱中于180℃温度下保温2.5小时除菌、除热原、除水，降温至室温并密封备用；

按配方量称取右旋糖酢40与甘露醇混合物重量，加入磷酸盐缓冲液，搅拌溶解，按右旋糖酢40重量加入10％(w％w)活性炭，不需搅拌，于121℃灭菌15分钟，下步配料用需用的磷酸盐缓冲液或注射用水也一同灭菌；冷却至60±5℃，趁热用0.15μm滤膜的滤芯过滤，滤器、滤筒、管件、滤芯应在滤前放在注射用水中灭菌后才可使用；过滤后，滤液密封，冷却20℃±2℃，制得辅料液；

(5)将灭菌和滤过后的20℃±2℃辅料液放入316L不锈钢料桶中，加入灭菌磷酸盐缓冲液，调至辅料液重量等于配方中磷酸盐缓冲液、右旋糖酢40与甘露醇混合物混合物重量之和(调药液体积受温度波动误差较大，调药液重量只要车间在地球上地址不变，温度不同重量不变，批与批间含量均匀度好)，搅拌均匀，先用8％的氢氧化钠溶液调溶液pH值至6.5-7.0，用0.15μm膜滤芯过滤，除去辅料、活性炭带入辅料液中的金属离子沉淀物、不溶性粒子，尤其是三价铁离子沉淀物；滤过后的辅料液再用8％盐酸溶液调pH值4.5-5.5，在搅拌下加入亚硫酸氢钠，搅拌溶解完全，待下步制备用；

(6)将蛋黄卵磷脂溶解于无水乙醇中，蛋黄卵磷脂∶无水乙醇比为1∶100(W/V)；在700-1000转/分搅拌转速中，将蛋黄磷脂乙醇液在30分钟内滴加在(5)步制得的辅料液中，用40Hz频率(在常温下)超声波超声至空白脂质体粒子粒径经检测无大于0.15微米空白脂质体粒子止，制得空白脂质体分散液；称量配方用量新化合物M原料药，用1∶80(w/v)药用注射剂级无水乙醇将其溶解后，30分钟内搅拌下滴加加入至上述空白脂质体分散液中，搅拌均匀，溶解完全；将胆固醇溶于无水乙醇中，胆固醇重量∶无水乙醇体积为1∶80，将胆固醇乙醇溶液在700-1000转/分搅拌转速中，30分钟内滴加前列地尔脂质体分散液中，滴加完后，再常温搅拌孵化40分钟；到将COMPACT-200型过滤器串连安装好，用0.15um滤芯进行除菌过滤，滤过完毕，送样检测新化合物M中间产品含量，加入无水乙醇后至检测完毕的配液的时间不能超过2.5小时；

(7)灌装、半加塞

生产前将硅胶灌液管、灌液针用配制好的2％ NaOH溶液浸泡30分钟后用注射用水冲洗干净，然后用灭菌袋包好，放入湿热灭菌柜中于121℃灭菌30分钟；按药剂学允许的新化合物剂量，确定灌装量，正式灌装前调好灌装体积(称重法)，灌装过程中每10分钟测定一次装量差异；灌装好药液的西林瓶经过机器自动半加塞后进入316L不锈钢托盘内；将316L不锈钢托盘沿百级通道送入冻干机组的冻干箱内；整个灌装时间不能超过4小时；

(8)冻干

灌装好药液的西林瓶都进入冻干箱内，开冷冻干燥机冷冻，当制品温度达到预冻温度-35℃以下，保温时间达到2小时，对捕水器进行预冷，待到“捕水器”温度达到-50℃，维持30分钟，对系统抽真空，当冷冻干燥箱内真空度达到10Pa以下时，开始加热升华，升华过程中，每1小时隔板升温2℃，升温至36℃，并保持系统真空度不高于20Pa；当制品温度达到36℃且冷冻干燥箱内达到极限真空(小于2.0Pa)6小时后，水分残留小于1％，升华结束；真空下压塞，使西林瓶内药物及辅料在真空状态下，不被氧气，不被水分、细菌破坏，冻干周期20-26小时；

(9)轧盖

打开冷冻干燥箱门(此时冻干箱内压与外压一致)，从冷冻干燥箱中取出已压塞的注射用新化合物M中间产品，放入传递柜中，关闭传递柜门，打开轧盖室内的传递柜门，取出注射用新化合物M中间产品。把铝塑盖加入料斗里，将新化合物M冻干中间产品装满送瓶盘，铝塑盖充满轨道，开始轧盖；轧盖过程中每5分钟检查一次轧盖是否轧紧，制得新化合物M脂质体组合药物的冻干针剂；

(10)取(6)步制得的药液分装到316L不锈钢托盘中，放入冷冻干燥箱中冷冻干燥，达水分残留小于1％后出箱，将冷冻干燥固体无菌粉碎至60-80目，再按常法，配加其它辅料或溶液，按药剂学允许的新化合物M脂质体组合药物的剂量，按常法操作可制新化合物M脂质体组合药物的口服制剂，或喷雾剂，或拴剂、或灌肠剂。

4.依权利要求1所述的新化合物M，其特征是，用于抗感染动物试验结果是，比左氧氟沙星剂量小，疗效高，消除左氧氟沙星致死过敏毒性。