[发明专利]一种异丙托溴铵的合成方法

说明书

本发明涉及一种强效抗胆碱药异丙托溴铵的合成方法，该方法是在原工艺的基础上，以托品酸‑N‑异丙基去甲托品酯为原料、氯仿为溶剂，加入过量的溴甲烷，采用逐步升温的方法，提高生产收率。采用本发明的异丙托溴铵的合成方法，还可以回收高度易挥发的原料溴甲烷，以减少对臭氧层的破坏，达到提高收率，减少原料消耗，保护环境的目的。由于采取的措施在工业上容易实现，且条件温和，适合于大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体而言，涉及一种异丙托溴铵的合成方法。

背景技术

异丙托溴铵，又名溴异丙托品；溴化异丙阿托品；异丙阿托品，化学名为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，是一种抗胆碱类药物。异丙托溴铵对支气管平滑肌M受体有较高的选择性，松弛支气管平滑肌的作用较强，而对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱。异丙托溴铵的主要适应症为：①用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状；②防治哮喘、尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。具有安全有效，快速达到有效部位，副作用小等优点，在我国平喘临床上的应用越来越多，具备广阔的应用前景。

异丙托溴铵作为经典的抗胆碱药，已有多年的生产和应用历史，治疗效果已经过长期的临床使用得到肯定，该品种对其适应症来说，具有确切的治疗效果，延长生存期，市场对该品种非常认同，市场可以进行进一步的拓展。如今在临床上仍然是重要的一线用药。

目前，异丙托溴铵常用的合成方法及路线为：

在此合成方法中，通常是将中间体1托品酸-N-异丙基去甲托品酯溶解在无水氯仿中，加入或通入溴甲烷至设定量，在0℃左右反应过夜，然后过滤，滤饼用冷的氯仿洗涤。其中，所用的溴甲烷的用量和中间体1的摩尔比为2.1:1。最终合成的异丙托溴铵收率仅为80％。而且溴甲烷不易回收，直接放入溶剂中作为废液处理。溴甲烷易挥发，且为剧毒品化学试剂，对操作者危害大，并会造成环境污染。

CN106349238A涉及一种异丙托溴铵的制备方法，中间体2用非极性有机溶剂溶解，加入溴甲烷，反应得到异丙托溴铵。所述非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈中的一种，中间体2和溴甲烷的摩尔比为1:3～1:5。制备的异丙托溴铵收率仅为38.5％～69.3％，收率忽高忽低，且无法回收溴甲烷。

如果能提高异丙托溴铵的收率，并有效回收溴甲烷，不仅能降低成本，有利于生产，而且可以保护环境。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种异丙托溴铵的合成方法，以提高异丙托溴铵的收率，并保证纯度，回收溴甲烷。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种异丙托溴铵的合成方法，采用中间体1托品酸-N-异丙基去甲托品酯为原料，中间体1经溴甲烷甲基化反应得到异丙托溴铵，合成工艺如下：

包括如下步骤：

S1.将中间体1加入氯仿使其全部溶解后，冷却降温至-5～0℃；

S2.通入溴甲烷，并保持温度在-5～0℃；

S3.待溴甲烷通完后，进行搅拌，并回收溴甲烷；

S4.过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，真空干燥后得到异丙托溴铵粗品；

S5.将所述异丙托溴铵粗品重结晶；

其中，步骤S2中所述溴甲烷的通入量为过量。

进一步的，步骤S2中，所述溴甲烷和中间体1的摩尔比为7～9.5：1。