[发明专利]一种氟比洛芬酯的制备方法及制备的晶型

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯的纯化方法及获得的晶型，所述方法包括：(1)向氟比洛芬酯粗品油状物中加入有机溶剂，搅拌下升温至溶解；(2)将氟比洛芬酯溶液体系降温冷却；(3)氟比洛芬酯溶液体系析出固体，保温搅拌析晶；(4)将体系控温过滤，有机溶剂洗涤，滤饼干燥得氟比洛芬酯白色固体，即氟比洛芬酯的晶型A。本发明方法提供一种操作简单、成本低、效率高的氟比洛芬酯纯化方法，本发明方法不需要借助于短程分子精馏或制备色谱等特殊设备，就可以制备得到高纯度的产品，同时还具有生产便捷高效、成本降低、以及方便存储与使用等技术优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯的纯化方法及获得的晶型。

背景技术

氟比洛芬酯的化学名称为：化学名：(±)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子式为C₁₉H₁₉FO₄，分子量为330.36，结构式为：

氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，是NMPA批准的首家非甾体类靶向镇痛药物。氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，在羧酸酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素合成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阈值从而发挥超前镇痛作用。研究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可以消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想药物，氟比洛芬酯还可减少组织中免疫反应介质缓激肽的升高水平。近年来已经广泛应用于骨科、普外科、神经外科、妇产科、胸外科患者的术后止疼及癌症患者，且其作用时间长，不良反应低。

氟比洛芬酯注射液，于2004年由北京泰德制药股份有限公司以商品名“凯纷”在国内上市销售，用于术后及癌症疼痛的治疗。“凯纷”一经上市就凭借其起效时间短、药效强、药效持续时间长等优点，给众多手术创伤和癌症患者减轻了痛苦，创造了巨大的社会效益，弥补了市场非甾体抗炎药注射剂的市场不足，因此具有非常大的临床应用价值。

目前文献报道的氟比洛芬酯的不同合成路线，例如发明专利CN201310079429.X采用氟比洛芬与1-溴乙酸乙基酯经酯化反应合成氟比洛芬酯的方法。

中国发明专利CN201210574448.5报道了一种氟比洛芬与1-氯乙基乙酸酯经酯化反应合成目标化合物氟比洛芬酯的方法。

发明专利CN201510023365.0报道了一种由(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸为起始物料与1-氯乙基乙酸酯经缩合、还原、重氮化卤代、Suzuki偶联反应来制备氟比洛芬酯等。

目前比较成熟的路线主要是通过氟比洛芬与1-氯乙基乙酸酯或者1-溴乙基乙酸酯通过一步酯化反应制备得到，合成路线如下：

该路线是具有工业化生产价值的合成策略。

但在研究过程中发现，该路线除产生一系列与氟比洛芬酯结构类似的杂质外，还会不可避免的产生一些小分子结构的杂质，如1,1-乙二醇二乙酸酯，该杂质的生成机理如下所示：

一方面是在合成中间体过程中产生：

另一方面是在合成氟比洛芬酯过程中产生：

杂质1,1-乙二醇二乙酸酯紫外吸收较弱，不容易通过紫外检测器检出，可通过气相色谱对其含量进行准确测定。该杂质对药物的质量产生非常不利的影响，因此需要开发合理的纯化方法在纯化过程中予以去除。