[发明专利]7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型B及其制备方法、应用

说明书

本发明公开了一种7,8‑二羟基黄酮衍生物的晶型B及其制备方法、应用。其在使用辐射源为Cu‑Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝7.294°、9.622°、11.061°、17.079°、22.167°、22.404°、23.805°、26.642°、29.188°、32.759°处有特征衍射峰，2θ误差范围为±0.2。本发明晶型B高湿条件下具有较好的稳定性、极低的吸湿性以及较高的生物利用度，且制备方法简单，对药物的优化和开发具有重要的价值。

技术领域

本发明涉及一种7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型B及其制备方法、应用。

背景技术

脑源性神经营养因子(BDNF)通过激活同源的TrkB受体发挥神经营养作用。而7,8-二羟基黄酮(7,8-Dihydroxyflavon，简称7,8-DHF)可模拟BDNF 的作用，是酪氨酸激酶B(TrkB)受体的特异性激动剂，能够激活TrkB受体。体内外的试验证明，7,8-DHF对神经退行性疾病帕金森症、阿尔茨海默病、抑郁症、精神病学障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、中风、瑞特综合征等有疗效，起到重要的生物学作用。但是，7,8-DHF体内半衰期比较短，生物利用度较低，成药性较差。中国专利申请CN 201380062367.X公开了将7，8-二羟基黄酮进行修饰得到7,8-二羟基黄酮衍生物，结构式为(简称式I化合物或化合物BrAD-R13)。式I化合物在体内非临床试验表明，其半衰期以及生物利用度较7,8-DHF均得到显著提高，具有较强的成药性。

药物多晶型现象的研究是制药领域的前沿课题。药物的不同晶型存在内在结构的差异，可能具有不同的理化性质，如溶解度、溶出速率等，影响药物的生物利用度。此外，药物新晶型的发现可以延长药物专利的生命周期并设置技术壁垒，对于固态药物开发具有重要的意义。与改变药物结构相比，改变化合物的晶型明显更加实用、安全、经济。

目前，现有技术中，如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物仅公开了一种晶型A，例如中国专利申请CN 201910032859.3公开了一种7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型A，其X射线衍射图谱如附图2所示。

鉴于此，开发具有优势性能的如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的其它晶型具有十分重要的意义。

发明内容

本发明提供一种与现有技术不同的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型B、制备方法及应用。该晶型在高湿条件下具有较好的稳定性以及具有极低的吸湿性，且制备方法简单。7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型B对药物的优化和开发具有重要的价值。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型B，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝7.294°、9.622°、 11.061°、17.079°、22.167°、22.404°、23.805°、26.642°、29.188°、32.759°处有特征衍射峰，2θ误差范围为±0.2；

优选，所述如式I所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在7.294°、9.622°、11.061°、17.079°、20.035°、21.889°、 22.167°、22.404°、23.805°、24.177°、24.733°、26.642°、29.188°、32.759°和 33.091°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2。