[发明专利]一种HIV膜融合抑制剂纳米混悬液及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种HIV膜融合抑制剂纳米混悬液及其制备方法和应用，所述HIV膜融合抑制剂纳米混悬液包括分散在水中的HIV膜融合抑制剂LP‑98以及稳定剂。本发明成功将HIV膜融合抑制剂LP‑98药物分散在水中形成分散性良好的纳米混悬液，提高了两亲性脂肽LP‑98在水中的溶解度，减少在注射时给患者带来的明显痛感，避免在使用过程中出现的堵针和患者顺应性差的问题。稳定剂用量少，且无有机溶剂的使用，安全性更高，粒径小，分散性较好，且制备方法批次间重复性好，操作简单，易于工业化放大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种HIV膜融合抑制剂纳米混悬液及其制备方法和应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)，即艾滋病病毒，导致感染者患获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)。该疾病在社会上引起广泛关注，已成为当前重大的公共卫生问题，严重影响人类健康和社会稳定。自1981年发现AIDS以来，全球已有超过7000万人受到感染。作为一类严重危害人民群众身体健康的重大疾病，同样也受到中国政府防疫部门的高度重视。国家建立艾滋等重大传染病重大科技专项，以期研发出更多上市的抗艾滋药物。

艾滋病毒感染细胞的过程可以划分为HIV病毒的入侵、HIV的复制和子代病毒出芽过程3个阶段。其中膜融合过程是病毒进入细胞的第一步。膜融合过程由病毒包膜糖蛋白介导，这种包膜糖蛋白由三个跨膜gp41亚基和三个非共价连接的gp120表面亚基组成，是一种三聚体复合物。gp120亚基负责与靶细胞的附着，通过识别靶细胞表面CD4受体和共受体(CCR5或CXCR4)，并与之结合而启动膜融合过程。在膜融合中发挥主要作用的是gp41亚基，介导膜融合将病毒遗传物质输送到靶细胞中。因此阻断病毒与细胞的膜融合过程，可以在病毒感染初期发挥作用，起到较好的预防和治疗作用。

现有的被批准进入临床的膜融合抑制剂有且仅有一种即T-20。但是T-20半衰期较短，每天需要注射两次；其活性较低，单次注射量高达90mg；其稳定性差，极易引发耐药性，临床发展受到了影响。CN108727475A和CN106749558A公开了一系列广谱强效脂肽型HIV膜融合抑制剂，都表现出较强的抗病毒活性；加入疏水的脂肪酸、胆固醇、鞘磷脂等构成的脂肪肽类融合抑制剂(Lipopeptide，如LP-11、LP-19、LP40等)，明显提高了HIV融合抑制剂的稳定性和抗病毒活性，同时，不仅具有抗HIV-1病毒活性，对HIV-2、SIV也表现出较强活性，具有很好的应用前景。其中LP-98活性最强，最有望应用于临床，但是由于其特殊的两亲性结构，该药物在注射用水中溶解度低，由此带来混悬性差、注射时容易堵针以及使用时痛感强烈等问题，限制了LP-98在临床上的应用。因此推进LP-98在临床上的应用，首先要解决药物溶解度低所导致的注射时堵针、患者疼痛等问题。

目前，常见的增加药物溶解度的方法主要有：药物成盐或药物共晶技术、包合技术、纳米载体技术、药物微粉化技术以及纳米混悬液技术等。其中纳米混悬液制剂是一种由表面活性剂稳定的纳米级药物颗粒的亚微米胶体分散体系。其优点主要有：(1)既可以用于提高难溶于水的药物溶解度，也可以用于提高难溶于油相的药物的溶解度；(2)载药量高，辅料主要为稳定剂，载药量可高达100％；(3)可以作为其它剂型的前处理，对纳米混悬液处理后，可以制成片剂、胶囊剂等，实现多种功效；(4)纳米尺度药物在生物体内可以提供药物被动靶向等。当前已市售的纳米混悬液有胰岛素口服纳米混悬液、抗坏血酸棕榈酸酯注射用纳米混悬液等。

纳米混悬液的制备方法从大方面分为两种，“自下而上”即Bottom-up和“自上而下”即Top-down。其中Bottom-up是溶液中的小分子通过特殊作用结合，形成细小的纳米粒子沉淀或结晶析出，从而得到纳米颗粒的过程，主要方法有沉淀法、乳化法；Top-down则是大的药物颗粒在一定作用力下分散得到小的药物粒子的过程，主要方法有介质研磨法、高压均质法以及超声粉碎法等。