[发明专利]一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法。该方法以3,4,5‑三甲氧基苯胺和对氟苯甲酰氯为起始原料，经酰胺化反应、傅克酰基化反应、氧化闭环反应和脱甲基共四步得到如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物。该方法简单易行，重现性好，环境污染小，收率高，可用于灯盏花乙素苷元衍生物大量制备。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法。

背景技术

心脑血管相关疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，心脑血管疾病高居全世界慢性非传染疾病致死人数的榜首，因此对其防治面临着极为严峻的挑战。心脑血管疾病导致的死亡人数高居首位，占居民疾病死亡人数大于40％，远高于肿瘤和其他疾病。由于社会老龄化和城市化进程的加快趋势，且居民亚健康生活方式普遍，我国居民心脑血管疾病呈现出低龄化及低收入群体中快速增长和个体聚集趋势。2004年至今，心脑血管疾病住院费用年均增速远高于国内生产总值增速。预计今后心脑血管疾病的患病人数仍会保持快速增长，防治心脑血管疾病的行动刻不容缓。

灯盏花又名灯盏细，是菊科植物短葶飞蓬[Erigeron breviscapus(Vant.)]Hand.-Mazz的干燥全草，以根或全草入药，微苦，甘温辛，性温，归心、肝经，具有祛风除湿、活络止痛功效。灯盏花乙素是灯盏花中含有的明确药效成分，主要药理作用为抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化、神经保护、抗凝及改善循环，最近有报道称其具有潜在的降血糖和保护肾脏等作用。尽管灯盏花乙素在临床使用中有着确切的疗效，但该药物目前也存在缺点：水溶性差(0.056g/L)、脂溶性差 (logP＝-2.56，pH＝4.2磷酸缓冲溶液)、口服生物利用度低(0.4％)，这些缺点限制了灯盏花乙素类药物在临床中的使用。

针对灯盏花乙素的一系列不足，药剂研究者曾经尝试通过改变剂型来解决，但效果一般；药化研究者尝试对其进行结构修饰，虽然其理化性质得到一定的改善，但药代动力学性质和药效学仍不理想。对有活性的天然产物进行结构修饰是发现新药的有效途径之一，鉴于灯盏花乙素苷元是灯盏花乙素在人体内的主要吸收形式，且与灯盏花乙素相比，其生物利用度是灯盏花乙素的3倍，直接对灯盏花乙素苷元进行结构修饰可能会获得活性更好，理化性质更强，生物利用度更高的优秀候选药物。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法，本申请提供的灯盏花乙素苷元衍生物具有较好的活性、溶解度和生物利用度。

有鉴于此，本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，

其中，R为羟基或甲氧基。

本申请还提供了一种灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括以下步骤：

A)，将3,4,5-三甲氧基苯胺和对氟苯甲酰氯在碱性催化条件下进行酰胺化反应，得到如式(Ⅱ)所示的中间体1；

B)，将所述中间体1和乙酰氯进行傅克酰基化反应，得到如式(Ⅲ) 所示的中间体2；

C)，将所述中间体2进行氧化闭环反应，得到如式(Ⅳ)所示的中间体3；

D)，将所述中间体3进行脱甲基反应，反应产物经分离纯化，首先得到如式(I-1)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，然后得到如式(I-2)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；

优选的，步骤A)中，所述碱性催化条件的催化剂选自吡啶、三乙胺、甲醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾中的一种或多种，所述碱性催化条件的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；所述对氟苯甲酰氯和所述 3,4,5-三甲氧基苯胺的摩尔比为(0.5～5)：1。