[发明专利]具有脂肪酶抑制活性的酰基他定类化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供具有脂肪酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类脂肪酶抑制剂在控制体重和治疗肥胖症中的应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明涉及具有脂肪酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类脂肪酶抑制剂在防治肥胖病和由肥胖诱发的2型糖尿病、癌症等疾病方面的应用。

背景技术

体重指数(BMI)大于30kg/m²或超过标准体重20％，称为肥胖。它是能量摄入多于代谢消耗所致的体内脂肪迅速累积的慢性疾病。研究证明，肥胖会损害人体的器官及系统，是诱发2型糖尿病、高血压、心血管疾病和癌症等多种疾病的危险因素。近年来，由于高热量物质的过多摄入和体育锻炼的缺乏，超重人群的数量急剧增长。据统计，2019年中国的肥胖人数超过2.5亿，高居全球榜首。由肥胖引起的疾病耗费了大量的医疗开支，使其成为不得不忽视的公共健康问题。因此，开展与肥胖症相关的基础研究，具有重要的意义。

目前，用于治疗肥胖的常用药物包括奥利司他、利拉鲁肽、盐酸芬特明/ 托吡酯、氯卡色林和纳曲酮/安非他酮组合剂等。虽然这些药物能在一定程度上降低肥胖者的体重，减少其他疾病的患病风险，但其不良反应制约着它们的临床应用。例如，奥利司他和利拉鲁肽都会引起不适的胃肠道反应。而且，长期服用奥利司他会损害肝脏，增加结肠癌的发病率。盐酸芬特明最严重的不良反应是冠状动脉痉挛，会引起出血性和缺血性中风。氯卡色林最常见的副作用是头痛，而纳曲酮/安非他酮组合剂主要有头痛头晕、恶心呕吐、腹泻、便秘和失眠等不良反应。此外，引起严重精神疾病的减肥药利莫那班和增加心血管疾病发病风险的减肥药西布曲明分别于2009年和2010年停用。

所以，本领域仍需高效低毒的新型候选化合物，为减肥药的研发提供科学依据，满足超重人群健康减肥的需求，并降低由肥胖所致的其他疾病的患病风险。

发明内容

本发明的目的在于提供具有脂肪酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类脂肪酶抑制剂在控制体重和治疗肥胖症中的应用。

在本发明的第一方面，提供式(I)所示化合物或其药学上或食品中可接受的盐、异构体、外消旋物、溶剂合物、水合物或前体，

其中，n为1～5的正整数；

m、p或t独立地为0～10的正整数；

R1～R9中至少一个基团(如1～5个基团，更特别如1，2，3，4个)为 -O-Z，所述Z为酰基；R1～R9中其余基团各自独立地选自：羟基、H、C1-C4 烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄链炔基、卤素；

R1’～R9’，R1”～R9”，Ra，Rb各自独立地选自：羟基、H、C1-C4烷基、 C₂-C₄链烯基、C₂-C₄链炔基、卤素；

Y2～Y4、Y6、Y8、Y9各自独立地选自：氧、氨基、硫；

X2～X6、X8、X9各自独立地选自：氧、硫。

在一个或多个实施方案中，n为1，2或3。

在一个或多个实施方案中，m为0～6的正整数，如0、1、2、3、4、5，优选2、3、4、5。

在一个或多个实施方案中，p为0～6的正整数，如0、1、2、3、4、5，优选0、1、2、3。

在一个或多个实施方案中，t为0～6的正整数，如0、1、2、3、4、5，优选0、1、2、3。

在一个或多个实施方案中，m为2，n为1，p为0或1，t为0。优选地， m为2，n为1，p为1，t为0。