[发明专利]他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法

说明书

本发明涉及医药化工领域，公开了多个他唑巴坦中间体及其制备方法，具体地：由乙二醛和肼经乙二醛双腙制备1‑氨基‑1H‑1,2,3三氮唑，再与(2S,3S)‑3‑甲基‑3‑氯甲基‑7‑氧代‑4‑硫代‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸某酯反应制得中间体V；中间体V经氧化反应制得中间体VI，中间体VI经重氮化反应制得中间体VII，中间体VII经脱保护反应制得他唑巴坦。本发明所得中间体均纯度好，收率高；最终制得的他唑巴坦成品收率高达90％以上，纯度高达99.0％以上；且中间体的制备方法操作简便，成熟可靠，反应路线短，原料易得，适合于大规模工业化生产；他唑巴坦成品的制备方法反应条件温和、工艺简单、成本低、收率高、纯度高，对环境友好，具有较好的经济效益，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工生产领域，具体而言，涉及一种他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法。

背景技术

他唑巴坦(Tazobactam)是由日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，主要用于和哌拉西林制成复方制剂，治疗多种细菌感染。其化学名称为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。结构式如下：

现阶段他唑巴坦的合成路线主要分为两类，一类是经过叠氮化物后成环，另一类是直接接侧链三氮唑环。详细介绍如下：

第一类经过叠氮化物后成环：

(1)现有技术中合成路线为经开环、氯甲基化、叠氮化、氧化等步骤合成他唑巴坦。反应路线如下：

该合成路线对设备要求较高，需用到危险性大的乙炔为原料，叠氮化中间稳定性较差，有安全隐患。

(2)中国专利公开号CN103044448A公开了利用叠氮化物与丙炔酸反应制备他唑巴坦的方法，其反路线如下：

该合成路线虽未使用危险性大的乙炔为原料，但仍需要经过叠氮化中间体。

(3)US4898939公开了直接加侧链三氮唑环的方法，其反应路线如下：

该合成路线要用到三氮唑的重金属盐，对环境污染较大。

发明内容

针对现有技术中上述的不足，本发明的第一个目的在于提供他唑巴坦中间体及其制备方法，所得中间体均纯度好，收率高；制备方法操作简便，成熟可靠，反应路线短，原料易得，适合于大规模工业化生产；

本发明的第二个目的在于提供一种利用上述中间体制备得到的他唑巴坦及其制备方法，所得他唑巴坦成品收率高达90％以上，纯度高达99.0％以上；制备方法反应条件温和、工艺简单、成本低、收率高、纯度高，对环境友好，具有较好的经济效益，适用于工业化生产。

为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：

一种合成他唑巴坦的方法，由中间体VII制得成品他唑巴坦；具体地，可由中间体VI制得中间体VII；可由中间体V制得中间体VI；可由乙二醛和肼为起始原料经中间体II制得中间体III，再制得中间体IV，再制得中间体V。

或直接由乙二醛和肼为起始原料经中间体II制得中间体III，再制得中间体IV，再制得中间体V；由中间体V制得中间体VI，再由中间体VI制得中间体VII，再由中间体VII制得成品他唑巴坦。

他唑巴坦的制备方法，包括以下步骤：