[发明专利]肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂

说明书

本发明的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂是由基础溶液、氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡组成。基础溶液的组分包括聚谷氨酸和泊洛沙姆，聚谷氨酸与泊洛沙姆的质量比为1∶5。氟碳气体微泡是由氢化大豆磷脂为泡膜材料包裹氟碳气体形成的泡囊组成，粒径范围为2～5μm。一氧化氮纳米泡是由蛋黄磷脂为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成，粒径范围为300～500nm。本发明的肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂静脉注射后通过超声介导技术，实现一氧化氮的精准定位和靶向递释，用于肿瘤的高效治疗。

技术领域

本发明涉及一种一氧化氮的制剂，特别涉及一种肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂。

背景技术

肿瘤(Tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。随着人口老龄化的进程，肿瘤已成为危害人们生命健康最严重的疾病。

研究发现，一氧化氮(NO)与肿瘤之间存在双重关系：适当浓度的一氧化氮可促进肿瘤生长，高浓度的一氧化氮则不利于肿瘤生长而具有抗肿瘤作用。

高浓度的一氧化氮主要具有抗肿瘤作用，其机制包括：(1)介导巨噬细胞的杀肿瘤作用；(2)介导内皮细胞的溶瘤作用；(3)与细胞内的超氧阴离子结合生成氮/氧自由基，损伤DNA，从而产生细胞毒性；(4)影响细胞的能量代谢，肿瘤细胞因能量代谢障碍而死亡；(5)通过激活p53等表达而诱导肿瘤细胞发生凋亡；(6)通过抑制血小板聚集，抑制肿瘤转移；(7)增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。此外，一氧化氮也广泛参与了肿瘤的化学治疗和免疫治疗过程，与化疗药物和细胞因子等相互作用，影响药物对肿瘤的杀伤作用。

已有报道的用于补充体内一氧化氮的方法多是应用一氧化氮供体化合物，例如他汀类药物，临床用于肿瘤的治疗。一氧化氮供体化合物分为两类：非酶生型和酶生型。非酶生型一氧化氮供体化合物大部分来自硝基化合物，包括硝普盐、有机或无机亚硝酸盐和硝酸盐、亚硝胺、氮芥、联氨等，剂量小且毒副作用大。而酶生型一氧化氮供体化合物(如精氨酸)需要通过体内生物酶等作用分解产生出一氧化氮分子。以上这些一氧化氮供体化合物通过体内生物酶等作用分解产生出一氧化氮分子。但是这些一氧化氮供体化合物产生的一氧化氮分子无法迅速浓集于肿瘤病灶部位起效，全身副作用较大，存在潜在安全性问题。

直接应用一氧化氮分子进行肿瘤靶向治疗，其作用发挥的最好，安全性也最高。但是一氧化氮分子是气体形态，一氧化氮气体(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度仅为5.6×10^-3g/L(相当于0.186μmol/L)，无法直接制成普通递释制剂。

因此，虽然高浓度一氧化氮对肿瘤具有很好的治疗潜力，但是一氧化氮作为气体，目前尚未见到能将一氧化氮气体高效携载于药物制剂并进行靶向递释治疗的研究报道。因此，制备高效携载一氧化氮气体的肿瘤靶向定位和递释制剂是实现一氧化氮对于肿瘤精准治疗的限制性瓶颈。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏高效携载一氧化氮气体的肿瘤靶向定位和递释制剂)提供一种肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，为保证一氧化氮有效治疗肿瘤提供充分的保障，同时满足临床治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。

通过大量实验发现，本发明人发现氢化大豆磷脂为泡膜材料包裹氟碳气体形成的2～5μm微泡同时具有良好的超声造影和空化爆破作用，该氟碳气体微泡在声场中爆破后产生的空化效应，有利于开放可逆性通道，促使外源性药物快速进入肿瘤组织内部。而蛋黄磷脂为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的纳米泡具有很好一氧化氮储运能力，并且与机体组织亲和力强，可以借助空化效应发生体积变形，穿过比自身粒径小数十倍的孔径。但是微泡和纳米泡之间需要有足够的“黏合力”才能保证微泡产生的空化效应和纳米泡的变形递送达到完美结合。因此，本发明人通过大量实验筛选促进两者黏合的材料，发现聚谷氨酸和泊洛沙姆在一定质量比时，可以发挥最佳作用。此外，为了获得最佳抑瘤效果，氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡的浓度也做了大量的实验筛选，最终形成本发明的一种肿瘤靶向定位和递释的一氧化氮制剂，该制剂是由基础溶液、氟碳气体微泡和一氧化氮纳米泡组成。