[发明专利]1-苯基-吡咯并异喹啉-3-酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种1‑苯基‑1,2,10,10a‑四氢吡咯[1,2‑b]异喹啉‑3(5H)‑酮类化合物及制备方法和应用，所述1‑苯基‑1,2,10,10a‑四氢吡咯[1,2‑b]异喹啉‑3(5H)‑酮类化合物结构式如通式Ⅰ所示，其中R₁、R₂选自氢、甲氧基、氟、溴、羟基，R₁与R₂相同或不同；R₁位于苯环邻、间、对位中任意一个或两个，R₂位于苯环7位和/或8位；包括形成的顺反异构体。经NMDA诱导PC12细胞损伤保护活性和小鼠体内抗抑郁活性筛选研究表明，本发明化合物可用于神经退行性疾病、尤其是抑郁症药物的制备。

技术领域

本发明属于化合物及其合成与应用技术领域，具体涉及1-苯基-吡咯并异喹啉-3-酮类化合物、即1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

抑郁症是一类心境障碍的精神疾病，由外在环境和心理素质导致的持久性的情绪低落，并伴有兴趣丧失、精力减退、动作迟滞、食欲或体重下降等临床症状。临床应用中已有多种药物可供抗抑郁症使用，如阿米替平、氯米帕明、吗氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等，尽管这些药物都能够在不同程度上用于治疗或缓解各种抑郁症病人的痛苦，但其存在副作用并使人身体感觉难受，从而限制了它们的长期使用。为消除或降低毒副作用，改善治疗效果，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。

已有研究结果表明增强神经可塑性是抗抑郁药物发挥作用的重要治疗途径。通过调控谷氨酸NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体，可激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)通路和AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)受体，增强神经突触可塑性和环磷腺苷酸反应元件结合蛋白磷酸化，可产生快速抗抑郁的效果。作用于谷氨酸NMDA受体上的谷氨酸结合位点、甘氨酸结合位点以及离子通道位点而对NMDA受体具有拮抗作用的化合物具有快速抗抑郁作用。由此可见，通过调控NMDA受体，激活AMPA受体，增强神经可塑性，是快速长效抗抑郁作用途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物及制备方法，以及在制备治疗神经退行性疾病、尤其是抑郁症的药物中的应用，有望提供一种新的抗抑郁药物。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，其结构式如通式Ⅰ所示：

其中R₁、R₂选自氢、甲氧基、氟、溴、羟基，R₁与R₂相同或不同；R₁位于苯环邻、间、对位中任意一个或两个，R₂位于7位和/或8位；包括形成的顺反异构体。

前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，所述通式Ⅰ中，R₁选自氢、甲氧基、氟、溴，R₂选自氢、甲氧基、羟基，R₁位于苯环邻、间、对位中任意一个，R₂位于7位和/或8位。

前述1-苯基-1,2,10,10a-四氢吡咯[1,2-b]异喹啉-3(5H)-酮类化合物，所述化合物为下述W1-W18：