[发明专利]治疗结肠炎的一氧化氮原位水凝胶

说明书

本发明的治疗结肠炎的一氧化氮原位水凝胶，包括水凝胶基质和一氧化氮纳米泡，一氧化氮纳米泡均匀地分散于水凝胶基质中。水凝胶基质由儿茶酚端基化的聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯共聚物、肝素‑泊洛沙姆和表皮细胞生长因子组成，儿茶酚端基化的聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯共聚物和肝素‑泊洛沙姆的质量比为1～5∶10，表皮细胞生长因子与肝素‑泊洛沙姆50％的摩尔质量相等。一氧化氮纳米泡是由蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成，蛋黄磷脂和泊洛沙姆的质量比为1∶25，粒径范围为500～900nm，浓度为6×10⁷～9×10⁷个/mL。本发明的一氧化氮原位水凝胶灌注到结肠部位，用于结肠炎的治疗。

技术领域

本发明涉及一种治疗结肠炎的原位制剂，特别涉及一种治疗结肠炎的一氧化氮原位水凝胶。

背景技术

研究发现，一氧化氮对炎症具有很好的治疗作用。通过炎症模型动物实验发现，在炎症初期，一氧化氮主要发挥抗炎作用，具体作用包括：维持微循环完整性、松弛血管平滑肌、增加肠粘膜血流并抑制血小板、白细胞在内皮细胞表面粘附和积聚、防止血栓形成、抑制髓过氧化物酶活性、保护上皮屏障和及促进上皮组织修复的作用。但是到了炎症后期，伴有超氧阴离子氧的产生，一氧化氮可以和阴离子氧合成产生过氧化亚硝酸盐，其生物氧化性会造成造成正常组织的损伤。

一氧化氮在炎症进展过程中充当了双重角色，既有其保护作用，又有杀伤毒性及促炎作用，这主要取决于一氧化氮的产生部位、数量及作用持续时间。在乏氧的结肠环境中，一氧化氮主要发挥的是消炎和保护作用。已有报道的用于补充体内一氧化氮的方法多是应用一氧化氮供体化合物。一氧化氮供体化合物分为两类：非酶生型和酶生型。非酶生型一氧化氮供体化合物大部分来自硝基化合物，包括硝普盐、有机或无机亚硝酸盐和硝酸盐、亚硝胺、氮芥、联氨等，剂量小且毒副作用大。而酶生型一氧化氮供体化合物(如精氨酸)需要通过体内生物酶等作用分解产生出一氧化氮分子。以上这些一氧化氮供体化合物产生的一氧化氮分子无法浓集于结肠部位起效，因此利用一氧化氮供体化合物治疗结肠炎效果很差。

一氧化氮分子是气体形态，一氧化氮气体(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度仅为5.6×10^-3g/L(相当于0.186μmol/L)，无法制成胶囊等普通口服剂型、栓剂等直肠给药剂型，发挥结肠消炎的作用。

原位凝胶是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位滞留时间长；同时可起到贮存药物，防止药物受环境影响等作用。根据形成机制的不同，可以将原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等。原位凝胶剂作为一种新型的药物剂型，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，原位凝胶可应用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药，已成为药剂学与生物技术领域的一个研究热点。

虽然原位凝胶在直肠给药和局部治疗方面具有多种优点，但是一氧化氮是气体，目前尚未见到能将一氧化氮气体高效携载于原位凝胶中的研究报道。因此，制备高效携载一氧化氮气体的原位凝胶是发挥一氧化氮治疗结肠炎作用的限制性瓶颈。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏高效携载一氧化氮气体的原位凝胶)提供一种结肠局部起效的一氧化氮原位凝胶，为保证一氧化氮有效浓度和结肠炎治疗效果提供最大的保障，同时满足临床治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。

通过大量实验发现，本发明人获得一种能在结肠局部起效的一氧化氮原位水凝胶，该水凝胶包括水凝胶基质和一氧化氮纳米泡，一氧化氮纳米泡均匀地分散于水凝胶基质中。

上述的水凝胶基质由儿茶酚端基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物、肝素-泊洛沙姆和表皮细胞生长因子组成，儿茶酚端基化的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和肝素-泊洛沙姆的质量比为1～5∶10，表皮细胞生长因子与肝素-泊洛沙姆50％的摩尔质量相等。