[发明专利]一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法

说明书

本发明公开了一种治疗神经功能疾病药物的制备方法，包括以下步骤：1)向反应釜中加入1‑溴3,5‑二甲基金刚烷、乙腈和催化剂1和催化剂2，搅拌反应，向反应液加入一定量的水，通过降温析出固体，后将固体加入一定比例醇类水中热熔冷析得到1‑乙酰氨基1,3‑二甲基金刚烷；2)将1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷与氢氧化钠在乙二醇中高温反应，后加入一定量纯化水，采用二氯甲烷萃取，减压浓缩，向上述浓缩液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，降温养晶，抽滤，干燥得到盐酸美金刚。本发明通过使用催化剂1和催化剂2作为反应催化剂，避免了使用浓硫酸带来的操作风险，缩短了反应的时间，降低了副反应的发生。后处理简单，反应收率高，产品纯度好。

技术领域

本发明属于医疗技术领域，具体涉及一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法。

背景技术

盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)又名盐酸金刚烷胺、美金刚胺盐酸盐，是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，一种阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD))治疗药物，该药最早由Merz公司首次在德国上市，2002年Merz公司转让于Lundbeck公司，同年盐酸美金刚以商品名Axura在德国上市，2003年在欧洲美国上市，该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于AD治疗的NMDA受体拮抗剂，用于治疗老年痴呆症药物，而且副作用发生率低。

US3391142的美国专利公开了一种盐酸美金刚的制备方法，此制备方法首先以1-溴3,5-二甲基金刚烷为起始原料，在乙腈和浓硫酸作用下进行乙酰氨基化反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，然后在碱性条件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后用盐酸酸化成盐得到盐酸美金刚。其中，在乙酰氨基化过程中使用的浓硫酸量较大导致生产过程中风险较大，且其反应时间较长，副反应较多，收率较低；文献(一种适合工业化制备盐酸美金刚的方法，广东化工，2017，09，110-111)以1,3-二甲基金刚烷作为起始物料，采用改进Ritter反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷粗品，后经正己烷重结晶得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷精品，但该精制过程花费时间较长。

本发明所解决的问题是：1)通过采取加入催化剂1以及催化剂2，避免了生产操作过程中使用大量浓硫酸所带来的风险，同时缩短了反应时间；2)通过中间体粗品先热熔于醇-水溶液，后降温的精制工艺，缩短了纯化时间，所得盐酸美金刚纯度99.9％，符合药用要求。

发明内容

本发明提供了一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，主要是在乙酰氨基化过程中通过对催化剂2与催化剂1配比、反应温度优化有效的避免了使用大量浓硫酸所带来操作的风险性；另外，采用先热熔于醇-水溶液，后降温的工艺精制1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，缩短了精制时间，提高了产品纯度。

本发明所要解决的问题是通过以下技术方案来实现的：

一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，包括以下步骤：

1)向反应釜中加入1-溴3,5-二甲基金刚烷、乙腈、催化剂1和催化剂2，控制温度搅拌反应，后向反应液中滴加一定体积的水，降温析出固体，后将固体热熔于一定比例醇类水中，降温析出，得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，所述催化剂1为吡啶对甲苯磺酸盐，催化剂2为醋酸或草酸中的一种或两种；

2)将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与氢氧化钠在乙二醇中水解反应，后将反应液降温，加入一定量纯化水，采用二氯甲烷萃取，减压浓缩，向上述浓缩液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，降温养晶，抽滤，干燥得到盐酸美金刚；

反应路线如下：

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步骤1)中催化剂1和1-溴3,5-二甲基金刚烷的摩尔比为0.5-5.0:1。

步骤1)中催化剂2和1-溴3,5-二甲基金刚烷的体积质量比为1.0-3.0:1。