[发明专利]一种两性霉素B的酯衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种两性霉素B的酯衍生物，拓宽了现有抗菌化合物的范围，可作为先导化合物继续优化。同时本发明化合物具有良好的抗菌活性，其抗菌活性比两性霉素B更好；相对于两性霉素B而言，具有更低的血液毒性和细胞毒性，在保持抗菌活性的同时可以减少两性霉素对于人体的毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种两性霉素B的酯衍生物及其作为抗真菌剂的用途。

背景技术

随着社会经济的高速发展，人民生活水平的日益提高，于此同时人类的生命健康也遭受着越来越大的威胁。大量药物的使用，在拯救人类生命的同时，也“培养”了一些越来越难杀死的超级病菌，这些病菌对现存药物有着强大的耐药性；超级病菌不是特指某一种病菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这类病菌能对抗生素具有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险，人类生命将因此会遭受极大的威胁。目前引起特别关注的超级细菌主要有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、万古霉素肠球菌(VRE)、多重耐药性结核杆菌(MDR-TB)、多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)以及最新发现的携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等等。由于大部分抗生素对其不起作用，超级细菌对人类健康造成极大地危害，因此对相关药物的研发应用已受到广泛的关注。

近年来，由于免疫受损人群快速增多，还有恶性肿瘤、恶性血液病、艾滋病、SARS、糖尿病、严重烧伤等发病，以及广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，导管、插管和器官移植等新技术的开展，使机会性深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重。上述人群中深部真菌感染发生率约为11％-40％，病死率为40％。深部真菌感染的发病率比浅表面真菌感染低得多，但深部真菌感染更令人担忧，因为它们有着非常高的死亡率，每年大约有150万人死于深部真菌感染。所有与真菌相关的死亡报告中，90％以上是由属于以下四个之一的物种引起的：隐球菌、念珠菌、曲霉和肺孢子虫。而且，真菌感染的流行病学数据非常的差，真菌感染经常会被误诊，因为我们极大地低估了深部真菌感染的危险性。

当前抗菌药物按照其结构划分主要有：三唑类、多烯类、棘白菌素类、尼可霉素类、氟尿嘧啶类、β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂、甘露糖糖蛋白合成抑制剂等多种。尽管推出了新的抗真菌药物，如下一代唑类和棘球菌素，但多烯大环内酯仍然是临床上可用的最有效的广谱抗真菌药物。其中最具有代表性的就是两性霉素B，两性霉素B(AMB)是治疗由多种真菌引起的深部真菌感染的首选药物，也是人类当前抵御真菌侵害的最后一道防线；其抗菌具有广谱活性且耐药性极低，临床上是治疗深部真菌感染的“黄金标准”。

两性霉素B在临床治疗真菌感染有着非常重要的作用，但是两性霉素B所具有的副作用也不容忽视，最严重的毒性反应是不可逆的肾毒性。此外还会有肝毒性、对红细胞的溶血毒性，同时可引起发热、恶心、呕吐，厌食等症状。这些严重的副作用，严重限制了两性霉素B在临床上使用的范围。为了解决这一突出问题，世界各地科研工作者对两性霉素B进行各种方式的结构修饰，以期在保留抗菌活性的同时，能显著降低两性霉素B对人体细胞的毒性。现在修饰方法主要可以分为两类，一类是制备新型制剂：将两性霉素B用单层或多层脂质双分子膜包被，用来增加两性霉素B的水溶性，进而增加聚集浓度，从而降低其肾毒性、肝毒性，细胞溶血性。当前已有多种两性霉素B脂质体用于临床，在临床表现上其毒性已经降低。但是其残存毒性对人体的影响还是较大，且两性霉素B脂质体制造过程复杂，成本较高，保存条件苛刻，使用过程需配有其它辅助条件，因此使用两性霉素B脂质体治疗的成本比较高，不适合临床上广泛应用。另一类是化学修饰：通过对两性霉素B分子各官能团进行修饰，得到了一系列两性霉素B衍生物，并对衍生物进行抗菌活性和肾毒性、红细胞溶血毒性等相关测试，大部分衍生物与两性霉素B相比抗菌活性相对保持，对肾细胞毒性和红细胞溶血毒性均有不同程度的降低。