[发明专利]一种噻托溴铵中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种噻托溴铵重要中间体二(2‑二噻吩基)羟乙酸酯的制备方法，本发明以双(2‑噻吩)酮为起始物料，与乙炔钠在溴化铟的催化下反应得到1,1‑二(2‑噻吩基)丙‑2‑炔‑1‑醇，再通过酸性高锰酸钾氧化生成二(2‑二噻吩基)羟乙酸，最后与碘甲烷成酯得到二(2‑二噻吩基)羟乙酸甲酯。反应条件更加温和，起始物料便宜易得，能够避免异构杂质的生成，使产品质量更加稳定，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种噻托溴铵中间体的制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种致死率和致残率很高的疾病，由于其患病人数多，社会经济负担重，已成为世界各国一个重要的公共卫生问题。噻托溴铵(tiolropiumbromide)是由德国Boehringer Ingelheim公司首先发现进行开发并与Pfizer公司于2002年6月3日共同在荷兰和菲律宾上市销售的新型长效COPD药物。噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型M₁～M₅类似的亲和力，它通过抑制平滑肌M₃受体，产生支气管扩张作用，其舒张支气管的作用优于目前在临床作为治疗COPD一线药物的异丙托溴铵，且在有效治疗剂量下未出现明显副作用，因而在COPD治疗中有较好的应用前景。噻托溴铵其化学结构式如下所示：

目前公开的关于噻托溴铵的合成工艺一般都是在德国Boehringer Ingelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”的基础上进行改进的。专利201010045804.5公开了一种噻托溴铵无水物及其制备方法，该方法优化了反应工艺，得到的噻托溴铵质量好、收率高。专利200810081019.8公开了一种噻托溴铵制备方法，该方法具有反应时间短、副反应少、收率高的优点。专利201010190930.X公开了一种噻托溴铵的制备方法，该方法所得产品收率高、成本较低、环境污染少。

除上述发明专利的路线均需要关键中间体二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(也称为MDTG)。还有专利EP418716、US5610163、US2010305146A1、WO2013117886、WO2013046138、WO2011123077和WO2011123080均由中间体MDTG进行合成。

由上可知，二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(MDTG)作为合成噻托溴铵的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。其化学结构式如下所示：

目前已经公开的关于MDTG的合成方法如下：

文献Arkivoc.,2018,423-430中以2-溴噻吩为起始物料，在有机锂试剂的作用下，与噻吩酮酯衍生物(草酰氯单酯衍生物)在-80℃下反应制得MDTG，收率75％。反应路线如下：

中国发明专利CN108794464A中先将2-溴噻吩和镁粉反应制备格式试剂，再与草酸二甲酯进行反应得到MDTG，收率58％。另外，文献Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(16),5076-5092、专利US2004242622、WO2019129801、EP1785421中均采用类似的方法进行制备，但是目标产品的收率均较低。反应路线如下：

综上可知，目前制备MDTG的方法主要存在以下缺点：

1.在制备过程中均涉及到对反应条件要求苛刻，需要无水无氧以及超低温环境进行的格氏反应，生产成本高，不适合工业化生产；

2.草酰氯单酯价格较高，且活性强不易存放，生产过程中会带来较大的质量和安全隐患；