[发明专利]一种原位在体凝胶制剂的制备和在内镜黏膜下切除和剥离术中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是一种原位在体凝胶制剂，所述凝胶制剂包含丙烯酸酯化的泊洛沙姆407(PA)和巯基封端的泊洛沙姆407(PSH)的混合物，以及作为标记物的美兰、靛蓝等染色物质。本发明凝胶的溶胶‑凝胶转变温度低于人体温度，接触人体温度后可由液态的溶胶转变为半固体的凝胶形式。所述制剂通过原位注射的方式给药，可应用于膀胱癌、胃癌、食道癌、肠癌、胰腺癌、子宫癌、卵巢癌等的内镜粘膜下切除术和剥离术。所述凝胶制剂能增加粘膜隆起高度，并防止标记物在粘膜下层的扩散，从而确保在内镜黏膜下剥离手术中切割完整，减少穿孔和出血的风险，提高手术的安全性和效率，减轻患者的痛苦。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种原位在体凝胶制剂的制备和在内镜黏膜下切除和剥离术中的应用。

背景技术

肿瘤是世界上威胁人类的第一大死因，外科手术仍然是目前的主要治疗手段，但通过外科手术对癌进行根治以及术后生存率的比例很低，主要原因是对早期癌症的漏诊、误诊。早期癌症的临床症状不明显，因而正确掌握癌前病变的诊断和合理的处置，特别是对重度的或疑似癌变的异型增生，采用手术切除或内镜进行处理的治疗手段，对患者的健康及我国有限的医疗资源均有重要意义。

内镜黏膜下切除和剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一种安全有效的内镜下微创治疗早期肿瘤及癌前病变的新技术。ESD可完整切除较大病灶、提供病理诊断材料，为早期胃癌及癌前病变的诊疗开辟了新的途径。目前ESD术中使用的标记物是含有美兰或靛蓝等标记物的高渗甘油果糖溶液或有美兰或靛蓝等标记物的生理盐水溶液，在手术过程中，容易出现美兰扩散，标记不清，隆起效果不明显现象。内镜下ESD治疗的并发症包括疼痛、出血和穿孔。术后疼痛程度多较为温和，出血是最常见的并发症，穿孔是危险程度最大的并发症。

热敏性药物组合物能形成原位凝胶，凝胶原位注射能增加粘膜隆起高度，有助于ESD手术将病灶完整切割，减少穿孔和出血的风险，提高手术的安全性和效率，减轻患者的痛苦。

泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧乙烯(PEO)—聚氧丙烯(PPO)—聚氧乙烯(PEO)三嵌段共聚物，商品名普兰尼克(Pluronic)，分子量范围介于1100-15000。为美国食品药品监督管理局(FDA)和国家药品食品监督管理局(SFDA)批准的用于人体的药用辅料，已被国家药典收载，在体内降解成脂肪酸和蔗糖，都是人体内的正常代谢产物，具有良好的生物相容性和可生物降解性，无刺激性。Poloxamer含有亲水的PEO基团和疏水的PPO，分子量大的Poloxamer同系物具有温敏特性，能够形成可逆的反相凝胶，低温下为流动的液体，升高温度溶液粘度增大最终变为固态凝胶，如Poloxamer407(泊洛沙姆407，简称P407)。Poloxamer作为热敏性凝胶主要应用于药物缓释释放方面，利用凝胶缓慢溶解的特性，延长药物的释放时间，提高药效，这种特性可应用于短期的治疗方面，如止痛、消炎、避孕等。除了注射之外，Poloxamer还有其它的给药途径，如直肠、阴道、眼科用药等。有关专利为WO9730693，WO9734580，WO0050005，CN1311873C，其中公开了胶凝温度介于30-37℃的泊洛沙姆肛门栓剂及阴道用制剂。P407已被用作蛋白药物组合物中的赋形剂(Jeong B.，et al.，Adv DrugDel Rev,2002,54(1):37-51)。Poloxamer凝胶的主要缺点是稳定性差，在水环境条件下快速溶解，从而影响其温敏胶凝特性，由于凝胶强度不高，需要高浓度比例的Poloxamer才能保持一定的强度，但高浓度的Poloxamer在室温下粘度太大，对室内温度的控制要求高，若温度稍高，Poloxamer在室温下粘度大，无法注射通过导管，据报导和实验表明，浓度25％(w/w)的P407在室温下已形成凝胶。因此，采用低浓度的Poloxamer，对其进行修饰，以确保室温下良好的溶解性和流动性。

发明内容

本发明要解决目前内镜黏膜下剥离术(ESD)中缺乏隆起效果明显且可完全剥离的标记物载体的技术问题，同时解决通常温敏凝胶溶液在注射时凝固堵塞注射导管的问题。