[发明专利]一种非诺贝特纳米冻干组合物的制备方法

说明书

本发明提供一种非诺贝特纳米冻干组合物及其制备方法。该制备方法包括：制备纳米混悬剂，将该混悬剂冷冻干燥。本发明提供的制备方法，无需预先将原料药进行微粉化处理，大大降低了实验所需耗能；本发明实验条件温和可控，制备时间短，大大缩短了生产周期；无需使用高压均质或机械研磨等方法，对设备要求较低，能耗低、不易出现碎屑污染；操作简单，重现性较好，成本低廉，易于实现工业化放大生产。本发明制备的纳米混悬液，混悬液中药物纳米粒粒径控制在150～350nm，溶出释放快，大大提高非诺贝特的胃肠道跨膜转运能力，促进非诺贝特的吸收。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种难溶性药物非诺贝特纳米冻干组合物的制备方法，尤其涉及一种非诺贝特纳米冻干组合物的制备方法。

背景技术

非诺贝特(Fenofibrate；分子式：C₂₀H₂₁ClO₄；分子量：360.83；化学名：2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯)。非诺贝特为第三代苯氧乙酸类调血脂药物，药理作用类同于氯贝丁酯，具有疗效好，不良反应较小等特点，临床上非诺贝特是降低甘油三酯的首选药物之一，同时还可以降低血尿酸水平，对II型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好作用，市场前景良好。

非诺贝特一般以口服给药，但由于其属于亲脂性化合物，几乎不溶于水，是生物药剂学分类系统中典型的II类药物(低溶解性，高渗透性)，其普通制剂溶出慢、口服生物利用度低，单次给药后4～7小时血药浓度才达到峰值(20～30μg/mL)，且一般需随餐服用以达到最佳效果。严重限制了其进一步的临床应用，因此需采取制剂技术来增加其溶解度、提高溶解速度，促进其在体内的吸收，制备出溶出快、生物利用度高、稳定性好的非诺贝特制剂。

研究表明，将难溶性药物制成纳米混悬剂时，其粒度达到纳米级别，药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或(和)立体效应混悬在溶液中，可以增加其溶出速率和溶解度，从而提高制剂的生物利用度，减少用药剂量、降低毒副反应。但药物纳米混悬剂在储存过程中，药物易发生降解以及奥氏熟化(Ostwald ripening)，粒子团聚，进而导致粒径增大，为了保持药物纳米结晶的稳定性，通常将纳米混悬剂转化成固体形式。

目前，国内外已上市的非诺贝特剂型主要为胶囊和片剂，有调查显示，非诺贝特制剂在国内市场中以进口产品占绝对优势，法国Laboratories Fournier公司生产的Lipanthyl(力平之，微粉化非诺贝特胶囊)占据了国内约90％的市场份额。Lipanthyl主要采用微粉化技术，通过气流粉粹机将非诺贝特与少量表面活性剂混合在一起粉碎，得到微米级混合物，但是这种技术的成本高，且容易出现机械碎屑污染，并且提高生物利用度程度有限，大大限制了非诺贝特的推广使用。

至今为止，国内还没有纳米级的非诺贝特制剂上市，国外已上市的非诺贝特纳米制剂只有美国Abbott公司生产的Tricor和英国Skyepharma公司生产的Triglide。这两种已上市的非诺贝特纳米晶片剂所采用的NanoCrystals技术和DissocubesIDD-P技术均属于“Top-down”范畴。Top-down技术是指利用如研磨或均质等的机械力来减少药物粒径，主要包括湿法介质研磨和高压均质技术。但是这种技术存在制备成本非常高、制备时间长、产品黏附造成药物损失、且易出现机械碎屑造成产品污染等缺点，限制了非诺贝特纳米制剂的进一步推广使用。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种非诺贝特纳米冻干组合物的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)非诺贝特纳米混悬剂的制备：非诺贝特的乙醇溶液为有机相，在低温搅拌条件下，将有机相迅速注入含稳定剂的水相中，得到混合溶液，混合溶液经高速剪切，即得非诺贝特纳米混悬剂。

(2)非诺贝特冻干组合物的制备：采用冷冻干燥法，向步骤(1)得到的纳米混悬液中加入冻干保护剂后，置于冷冻干燥机中进行冻干，即得非诺贝特纳米冻干组合物。