[发明专利]一种甲状旁腺激素相关肽类似物及其应用

说明书

本发明提供一种甲状旁腺激素相关肽类似物及其应用。该甲状旁腺激素相关肽类似物为通式Ⅰ所示的化合物或其盐或溶剂合物。该甲状旁腺激素相关肽类似物具有良好的稳定性，稳定性优于特立帕肽且不劣于阿巴帕肽；其对于PTHR1具有很高的激动活性，激动活性显著高于特立帕肽和阿巴帕肽，在做为预防和/或治疗骨骼疾病及其相关并发症药物时具有药物活性优和成骨效果好的特点。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地讲，本发明涉及一种甲状旁腺激素相关肽类似物及其应用。

背景技术

目前全球罹患骨质疏松症的患者数量超过2亿，平均每3秒便会有一起因骨质疏松引发的骨折案例，而髋部骨折患者在骨折后1年内的死亡率高达20％。尽管此数字已如此明显，但随着全球人口的老龄化，此数字依然会不断增加。因此越来越迫切需要寻找安全有效的药物治疗这些因骨质减少引起的疾病。

经过多年的探索研究，人们发现甲状旁腺激素(PTH)和甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)共享很多生物学作用，包括都可结合甲状旁腺受体1(PTHR1)，结合后可调节钙、磷代谢及骨转换，这与骨质减少有着密切的关联。两者的活性片段有PTH(1-34)，PTH(1-84)，PTHrP(1-34)，PTHrP(1-36)等，人们在此基础上开发出了一系列PTH类似物和PTHrP类似物的药物。

hPTH(1-34)，氨基酸序列为：

Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(SEQ IDNO:1)。

hPTHrP(1-34)，氨基酸序列为：

Ala-Va1-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-I1e-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala-NH₂(SEQID NO:2)。

礼来公司研发的重组人PTH(1-34)即特立帕肽，商品名其注射液于2002年12月成为第一个被美国FDA批准用于治疗骨质疏松症的促骨形成药，随后也获得欧盟批准。

然而，特立帕肽化学稳定性差，其溶液易降解，药物主要以氧化，脱酰胺和肽键裂解三种形式降解，其中最突出的是Met8和Met18残基的氧化，Asn10、Asn16和Asn 33处的脱酰胺作用导致肽键在Asn16，Asn33，Asp30处裂解(Ruchi Kothari et al.Modes ofDegradation and Impurity Characterization in rhPTH(1-34)during StabilityStudies.2011,65(4):348-62.)。上述原因导致其液体注射剂必须保存在2-8℃冰箱中，开封使用后也要2-8℃保存，不仅对储存和运输条件要求较高，也不利于病人出行使用。