[发明专利]5-氟尿嘧啶-1-基乙酸邻菲啰啉铜四氟硼酸盐抗癌功能配合物的制备方法与应用

说明书

本发明公开了5‑氟尿嘧啶‑1‑基乙酸邻菲啰啉铜四氟硼酸盐抗癌功能配合物的制备方法与应用。本发明提供一种新型的Cu配合物[Cu(phen)₂L1]BF₄·H₂O(phen＝1,10‑菲啰啉，L1＝5‑氟尿嘧啶‑1‑基乙酸)的合成方法，并进行表征。通过X衍射单晶结构和差热分析法对配合物晶体结构进行分析，结果该配合物在环境温度下具有一定稳定性。通过紫外可见吸收光谱法、荧光光谱法和电化学方法研究了配合物与CT‑DNA的结合，结果表明配合物与DNA存在静电相互作用。此外，在体外细胞实验中，配合物[Cu(phen)₂L1]BF₄·H₂O能较好地抑制人乳腺癌细胞及人结肠癌细胞的生长。基于用生物友好金属铜进行结构修饰且表现出良好的抗肿瘤活性，配合物[Cu(phen)₂L1]BF₄·H₂O可被列为有前景的抗肿瘤候选药物。

技术领域

本发明涉及铜配合物领域，具体是5-氟尿嘧啶-1-基乙酸邻菲啰啉铜四氟硼酸盐抗癌功能配合物的制备方法与应用。

背景技术

癌症是一大类疾病的通称，涉及不受控制的异常细胞的生长，有可能侵入或扩散到身体的其他部位，是一种普遍存在的常发性疾病，并时刻威胁着人类健康。早在上世纪50s，5- 氟尿嘧啶(5-FU)在治疗癌症的临床应用中获得成功，开辟了抗代谢类肿瘤治疗药物的新阶段，成为临床上用于治疗胃癌、胰腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等的主要抗癌药物之一。

然而由于5-FU首过代谢显著、生物利用度低、治疗剂量与中毒剂量接近等缺点，影响其抗肿瘤疗效。随着对5-FU的肿瘤药物给药系统(DrugDelivery System,DDS)的深入研究，相关研究人员发现由于5-FU的释放过程必须要断裂有机共价键，易造成5-FU释放过慢和体内残留，无法达到足够的释放速率以及将药物完全释放到肿瘤组织中的目的，使得最终抗癌效果不理想。为克服5-FU的毒副作用，提高其疗效，多年来，来自国内外的研究者们做出很多努力，致力对其进行修饰改性，如将5-FU与高分子化合物、卟啉类化合物等键联，将5-FU 用氨基酸、短肽、葡萄糖等生物小分子修饰，通过金属与5-FU衍生物络合等。值得关注的是，大量研究结果表明，经过适当衍生化后，5-FU不仅可以克服吸收差的缺点，还能提高选择性，有效降低毒副作用，最终提高药物的疗效。

随着金属配合物重要性的日益增长，人们对其药用价值的研究引起广泛关注。近年来，许多研究者开始探究币金属(Au、Cu、Ag)在生物学领域上的应用，因为这些金属的配合物广泛具有抗癌活性，对非人类癌细胞的毒性较小。其中，金属铜最为便宜易得，最重要的是，铜是细胞体中仅次于锌和铁的第三种最丰富的微量元素，它显示出与药物潜在的协同作用，蛋白质中的生物学作用，包括氧化，双氧转运和电子转移等，这对调节人体血管、皮肤、泌尿道和结缔组织的强度至关重要。就在2019年，Dhanraj T.Masram和他的团队第一次合成铜 (II)与喹诺酮类药物萘二酸的配合物，并证实了其生物学意义。铜(II)配合物对DNA和蛋白质 (HSA/BSA)具有出色的结合亲和力，分子对接分析表明该复合物是稳定的，并成功地结合在蛋白质的空腔中，且表现出显著的抗菌效果，并通过细胞凋亡有效杀死癌细胞，表明该复合物是用于癌症治疗的有前途的细胞毒性药物。

目前，5-FU仍是临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。为延长5-FU药物在体内的保留时间，提高其靶向性，减少副作用，而对5-FU进行结构修饰成为研究热点。由于金属配合物其独特的配位方式、氧化还原活性和对有机物的反应活性等特点，在癌症治疗中具有良好的应用前景。基于以上特点，设计具有与生物分子靶结合能力的金属配合物，从而提高药物抗癌活性是可能的，我们希望通过5-氟尿嘧啶-1-基乙酸铜配合物的有效合成，为以后新型抗癌药物的设计与合成提供实验依据。