[发明专利]一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用，所述中间体的制备方法包括如下步骤：S1：将式1所示的N^α‑BOC‑N^ω‑Cbz‑L‑精氨酸与式2所示的(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶羧酸乙酯在氯甲酸异丁酯的作用下进行酰胺化反应，得到式3所示的化合物；S2：将式3所示的化合物脱去叔丁氧羰基，得到式4所示的化合物；S3：将式4所示的化合物与式5所示的3‑甲基‑8‑喹啉磺酰氯在碱性条件下进行缩合反应，得到式6所示的化合物。本发明采用苄氧羰基保护胍基，所有中间体化合物结构均未见文献报道，并且改变保护基后的关键中间体化合物6结晶易形成固体，纯度提高，易于质量控制，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药有机合成领域，具体涉及一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用。

背景技术

近年来卒中发生率一直呈上升趋势，缺血性脑卒中是卒中的主要类型。目前国内市场上治疗急性缺血性脑卒中的药物大多是生物提取的生化制剂，但其易引起人体的变态反应，临床应用危险性高。阿加曲班是一种人工合成的小分子凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不依赖体内抗凝血酶水平。

阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早合成，先被日本批准治疗外周血栓病和急性脑卒中，后被美国FDA批准用以肝素诱发的血小板减少症和血栓综合征。2005年，天津药物研究院的阿加曲班注射液“达贝”获得国家食品药品监督管理局批准上市。

现有技术中阿加曲班的合成路线主要有两条，第一条路线[EP0008746；US4258192；US4201863；JP8115267]，如式a所示，原料N^G-硝基-L-精氨酸(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯反应生成N^G-硝基-N²-叔丁氧羰基-L-精氨酸(Ⅱ)，再与(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(Ⅲ)发生酰胺缩合生成化合物(Ⅳ)，在酸性条件下脱去叔丁氧羰基生成化合物(Ⅴ)，接着与3-甲基-8-喹啉磺酰氯(Ⅵ)缩合得到化合物(Ⅶ)，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班一水合物。第二条合成路线[EP0823430、CN101348463A、CN101348481A]，如式b所示，N^G-硝基-L-精氨酸(Ⅰ)先和3-甲基喹啉-8-磺酰氯(Ⅵ)为原料缩合生成化合物(Ⅸ)，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(Ⅲ)缩合生成化合物(Ⅶ)，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班一水合物。

本发明人按照美国专利US4258192的方法合成阿加曲班一水合物，发现化合物Ⅶ作为两条合成路线的关键中间体，结晶性差，不易成固体，以油状物形式存在，影响中间体储存及质量控制，得到终产品纯度只有99.38％，(参见参考实例4)，杂质较多，难以满足药品申报要求。因此，仍需开发中间体易于纯化、化学收率高、质量易于控制的阿加曲班合成新方法。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种阿加曲班中间体。

本发明还要解决的技术问题是提供上述阿加曲班中间体的制备方法。

本发明还要解决的技术问题是提供上述中间体在制备阿加曲班中的应用。

为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种如式6所示的阿加曲班中间体，

为解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种阿加曲班中间体的制备方法，包括如下步骤：

S1：将式1所示的N^α-BOC-N^ω-Cbz-L-精氨酸与式2所示的(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯在氯甲酸异丁酯的作用下进行酰胺化反应，得到式3所示的化合物；

S2：将式3所示的化合物脱去叔丁氧羰基，得到式4所示的化合物；