[发明专利]一种二氧化锰基纳米药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种二氧化锰基纳米药物载体，并创新性的结合饥饿疗法和气体疗法进行癌症治疗。具体来说，利用酰胺化反应率先在人血清蛋白上引入叶酸靶向分子，再利用生物矿化法在蛋白质中培养纳米二氧化锰载体。通过物理吸附同时负载葡萄糖氧化酶以及L‑精氨酸。其优点在于：1.极大的提高了纳米二氧化锰的靶向递药效率以及分散性。2.利用癌细胞内特定的化学反应消耗内源葡萄糖并释放一氧化氮气体通过饥饿和气体疗法杀死癌细胞。3.合成载体物质可降解，负载的酶和氨基酸为人体内源性物质，对人体无毒副作用。4.抗癌效果显著，可在极小的生物酶浓度下杀死癌细胞。

技术领域

本发明属于材料和生物医药技术领域，具体涉及一种二氧化锰基纳米药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

近年来以葡萄糖氧化酶（GOX）为核心的“饥饿疗法”逐渐兴起。葡萄糖氧化酶能够持续消耗癌细胞的内源葡萄糖，由于无法获得稳定的营养供给癌细胞将被“饿死”。该疗法清洁、无毒、治疗效果可观，因此受到了极大的关注（参见：M. Wang, D.M. Wang, Q. Chen,et al., Small 2019 1903895.）。然而，饥饿疗法也面临着一些问题和挑战：（1）由于葡萄糖氧化酶不具备特殊选择性，因此需要特定的纳米递药系统协助其进入癌细胞；（2）葡萄糖的氧化过程需要充足的氧气，而癌细胞内多缺氧，并且细胞内高含量的谷胱甘肽可与葡萄糖氧化酶发生反应，不利于治疗进行；（3）在实际应用中，瘤体可以通过毛细血管不断补充营养物质，因此单一饥饿疗法无法彻底扼杀癌细胞，通常需要结合其他疗法实施多元化治疗（参见：Y.H. Zhang, W.X. Qiu, M.K. Zhang, et al., ACS Appl. Mater. Inter. 102018 15030−15039; X. Yang, Y. Yang, F. Gao, et al., Nano Lett. 19 2019 4334-4342.）。

纳米二氧化锰作为一种可降解纳米载体被广泛应用于药物递送，并且相较于其他纳米材料具有一些独特的优点：（1）纳米二氧化锰通常具有较大的比表面积，通过特殊的结构设计能够通过范德华力对多种药物实现强物理吸附。（2）纳米二氧化锰能够与癌细胞内丰富的过氧化氢或谷胱甘肽发生反应实现响应性降解，并且降解产物锰离子可被人体循环利用。（3）纳米二氧化锰在体内的降解过程可以通过磁共振成像得到实时监控，实现诊疗-监控一体化（参见Q.Q. Sun, F. He, C.Q. Sun, et al., ACS Appl. Mater. Inter. 102018 33901−33912; L.L. Tian, Q. Chen, X. Yi, et al., Small 13 2017 1700640.）。然而目前纳米二氧化锰结合饥饿疗法的案例却少有报道。特别的是，纳米二氧化锰能够预先消耗癌细胞中的谷胱甘肽，同时改善癌细胞中的缺氧条件，为葡萄糖氧化酶提供更佳的工作环境。然而，二氧化锰本身的一些性质限制了它在药物递送中的大规模应用：（1）二氧化锰的水溶性较差，纳米级别的尺寸调控能一定程度上改善其水溶性却无法避免长时间的粒子团聚；（2）目前对于二氧化锰的靶向修饰工作大多步骤繁琐且效率低，因此需要一种简便而高效的靶向修饰工艺（参见L.T. Meng, S.J. Gan, Y. Zhou, et al., Bio. Sci. 72019 168-177; Q.Q. Sun, F. He, H.T. Bi, et al., Chem. Eng. J. 362 2019 679-691.）；（3）此外，葡萄糖的氧化过程会生成过氧化氢副产物，L-精氨酸（L-Arg）能够和过氧化氢反应生成一氧化氮，可进一步扼杀癌细胞（参见W.P. Fan, N. Lu, P. Huang, etal., Angew. Chem. Int. Edit. 55 2016 1-6.）。因此L-精氨酸能够与葡萄糖氧化酶搭配抗癌，然而目前尚无纳米二氧化锰同时结合饥饿疗法以及一氧化氮（NO）气体疗法的技术和方法。

发明内容