[发明专利]一种色满-6-磺酰胺RORγ调节剂的A晶型化合物的组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种色满‑6‑磺酰胺RORγ调节剂的A晶型化合物的组合物及其制备方法和应用，该A晶型化合物的粒径分布为：Dv(10)：5‑7um；Dv(50)：7‑14um；Dv(90)：21‑33um；在X‑射线粉末衍射光谱图中特征峰的2θ值为3.46，7.02，10.97，15.20，19.35和22.89，2θ衍射角误差为0.2；DSC吸热转变在159±2℃和254±2℃；TG在200℃前几乎无明显失重，250℃后开始气化迅速失重。本发明制备的A晶型化合物，工艺简单可重复，易于工业化放大生产。本发明制备的A晶型化合物制剂，在15分钟即可达到80％以上的溶出度，具有良好的溶解性；在加速10天的高温、光照和高湿稳定性实验中，也体现出了很好的稳定性。作为临床前开发的候选化合物，该晶型有着广阔的开发前景。

技术领域

本发明涉及化合物的组合物及其制备方法和应用；具体涉及色满-6-磺酰胺RORγ调节剂的A晶型化合物的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptors，RORs)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。RORs是核受体超家族中的一员，包括RORα、RORβ、RORγ。RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中，与肝糖原异生、脂代谢、动脉粥样硬化等生理病理过程有关。RORβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺，主要与脊髓、丘脑、小脑皮质对敏感信息的处理方面有关。RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，与类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症等自身免疫病有关。

据报道，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂，最近发现Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。RORγt诱导编码IL-17A和IL-17F的基因在初始CD4+T辅助细胞中的转录。RORγt缺陷的小鼠显示非常少的Th17细胞。RORγt的抑制、缺失使得EAE得到改善

专利CN108218845A报道了一类如式I所示化合物，该类化合物具有治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。

其中，化合物N-异丁基-N-(2-甲基-6-吗啉吡啶-3-基)-4-酮-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺具有较好的RORγt酶抑制活性(IC₅₀≈50nM)和成药性，适合开展系统的盐型、晶型筛选。本研究主要报道了晶型(A)N-异丁基-N-(2-甲基-6-吗啉吡啶-3-基)-4-酮-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)色满-6-磺酰胺的粒径、含有该化合物的组合物及组合物的用途。

发明内容

发明目的：第一目的：作为一个较好的RORγt酶抑制剂的，适合开展系统的盐型、晶型筛选和较好的成药性的如式I所示的化合物及其组合物；

第二目的：制备该化合物组合物的方法；

第三目的：该化合物组合物的应用。

技术方案：本申请提供一种色满-6-磺酰胺RORγ调节剂的A晶型化合物的组合物，其特征在于：使用辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中特征峰的2θ值为3.46，7.02，10.97，15.20，19.35和22.89；2θ衍射角误差为0.2，其结构式如式I所示。

其中，上述化合物在DSC吸热转变在159±2℃和254±2℃。

进一步地，所述组合物还包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁。