[发明专利]咔啉钌类络合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了咔啉钌类络合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明提供的一系列咔啉钌类络合物，不仅能抑制肿瘤转移，并且对原发肿瘤具有抑制作用，生物活性高。本发明提供的络合物对肿瘤细胞具有选择性的杀伤作用，能够在体外形成比较稳定的球状纳米分子，并且能够与DNA和转铁蛋白相互作用；在体内实验中，S180小鼠肉瘤模型评价了络合物对原发肿瘤的抑制作用，LLC抗转移模型评价了络合物对肺癌的抗转移作用，并且利用ICP‑MS测定了其在生物体内的分布，同时对肿瘤组织进行免疫组化和免疫荧光分析，结果显示，络合物2b在生物体内能够抑制原发瘤的生长，并且能够抑制肿瘤在肺上的转移。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及咔啉钌类络合物及其制备方法和应用。

背景技术

随着肿瘤发病率的逐年增加，抗肿瘤药物的研发受到越来越多的重视。顺铂是一种临床上广为应用的金属络合物抗肿瘤药物。除了铂类抗肿瘤药物之外，钌基金属络合物由于其独特的生物化学特征，在过去几十年中得到了大量研究，一些钌金属络合物已经证实有抑制肿瘤生长和抗肿瘤转移的作用，但对原发肿瘤没有抑制作用，且生物活性仍有待提高。

发明内容

本发明的目的在于提供咔啉钌类络合物及其制备方法和应用，本发明提供的咔啉钌类络合物不仅能抑制肿瘤转移，并且对原发肿瘤具有抑制作用，生物活性高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种咔啉钌类络合物，具有式I、式II或式III所示结构：

其中，所述R₁为所述R₂为所述R₃为

本发明提供了上述技术方案所述咔啉钌类络合物的制备方法，

(i)当咔啉钌类络合物具有式I所示结构时，制备方法包括以下步骤：

将R₁对应的配体化合物、顺式-二氯双(2,2'-联吡啶)钌二水合物、乙醇和水混合后进行第一络合反应，得到具有式I所示结构的咔啉钌类络合物；

(ii)当咔啉钌类络合物具有式II所示结构时，制备方法包括以下步骤：

将R₂对应的配体化合物、顺式-二氯双(2,2'-联吡啶)钌二水合物和N,N-二甲基甲酰胺混合后进行第二络合反应，得到具有式II所示结构的咔啉钌类络合物；

(iii)当咔啉钌类络合物具有式III所示结构时，制备方法包括以下步骤：

将R₃对应的配体化合物、六氯钌酸铵和N,N-二甲基甲酰胺混合后进行第三络合反应，得到具有式III所示结构的咔啉钌类络合物。

优选地，所述R₁对应的配体化合物与顺式-二氯双(2,2'-联吡啶)钌二水合物的摩尔比为1：1，所述顺式-二氯双(2,2'-联吡啶)钌二水合物、乙醇和水的用量比为0.2mmol：(9～11)mL：(9～11)mL。

优选地，所述第一络合反应的温度为15～35℃，时间为22～26h。

优选地，所述R₂对应的配体化合物与顺式-二氯双(2,2'-联吡啶)钌二水合物的摩尔比为1：1，所述顺式-二氯双(2,2'-联吡啶)钌二水合物和N,N-二甲基甲酰胺的用量比为0.2mmol：(18～22)mL。

优选地，所述第二络合反应的温度为78～82℃，时间为5～7h。

优选地，所述R₃对应的配体化合物与六氯钌酸铵的摩尔比为2：1，所述六氯钌酸铵和N,N-二甲基甲酰胺的用量比为0.25mmol：(18～22)mL。