[发明专利]褐藻酸衍生物在抗冠状病毒及其所致疾病中的应用

说明书

本发明公开了褐藻酸衍生物在制备抗冠状病毒药物中的应用。实验结果表明，本发明提供的褐藻酸衍生物均能有效抑制冠状病毒，其可以抑制表面刺突蛋白、主蛋白酶和类木瓜蛋白酶且可以阻断冠状病毒感染细胞，效果优于肝素。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及褐藻酸衍生物在防治冠状病毒及其所致疾病中的应用。

背景技术

2019年12月爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情对各国人民的身体健康和生命安全造成了严重的威胁，2020年1月30日世界卫生组织宣布其为国际突发公共卫生事件。截止2020年7月26日，全世界确诊SARS-CoV-2感染者超过1610万例，死亡超过64万例。

海洋生物资源丰富，特别是酸性多糖及其衍生物具有结构独特、活性广泛的特性，已经成为寻找和发现创新药物的重要源泉。大量研究显示，海洋褐藻，如海带科、马尾藻科、墨角藻科、翅藻科、雷松藻科及德威藻科等或者某些细菌，如铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和瓦恩兰德固氮菌(Azotobacter vinelandii)等来源的褐藻酸(Alginicacid)，经过化学修饰，特别是经过硫酸酯化修饰后的衍生物，具有类肝素活性。如褐藻酸硫酸酯(PAS)、藻酸双酯钠(PSS)、甘糖酯(PMS)、古糖脂(PGS)、聚甘古酯(PMGS)等褐藻酸衍生物，具有类肝素性质，但无出血副作用，能与生物体多种功能蛋白结合，并在抗病毒、抗血栓、抗肿瘤等方面展现出独特的生物活性。藻酸双酯钠PSS是1985年开发上市的我国第一个海洋药物，经过30多年的临床应用和实践，其口服制剂和注射剂已被广泛用于抗凝血、降血脂、抗肾衰治疗，抗弥漫性微血管栓塞，并发现其具有降血糖和抗肿瘤转移等活性；甘糖酯(PMS)是1994年开发上市的具有降血粘度、抗凝血和抗血栓等作用的海洋硫酸多糖药物；聚甘古酯(PMGS)是2003年获得临床批件的抗HIV海洋硫酸多糖药物(代号911)，其作用机制是通过提高机体免疫功能以及抑制HIV病毒的复制发挥作用；聚古罗糖醛酸硫酸酯(PGS)被发现具有抗乙型肝炎病毒(HBV)的作用，以及发现褐藻酸硫酸酯(PAS)具有防治人乳头瘤状病毒(HPV)作用等。然而，这些褐藻酸衍生物作为抗冠状病毒药物的研发工作相对滞后，至今仍未见关于褐藻酸衍生物抗新冠病毒的报道。本发明专利将基于褐藻酸的修饰与衍生，开发针对冠状病毒(如SARS-CoV-2)的抗病毒药物，以期为人类对抗冠状病毒的蔓延做出应有贡献。

发明内容

本发明以海洋或者微生物来源的褐藻酸为原料，经过降解、化学修饰和衍生，获得系列衍生物，筛选其在抑制冠状病毒，尤其是新型冠状病毒(SARS-CoV-2)中的应用，提供用于治疗冠状病毒，尤其是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的有效药物。

本发明涉及一种褐藻酸衍生物、药学上可接受的盐或立体异构体在制备冠状病毒抑制剂中的应用，所述褐藻酸衍生物具有如下任一结构：

其中，上述任一结构中，每个重复单元的R₁各自分别地选自H；K；Na；Ca；Mg；取代或未取代的直链或具有支链的C₁-C₁₀烷基、烯基或炔基；取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基；取代或未取代的C₆-C₂₀芳基；取代或未取代的C₂-C₂₀杂芳基。优选的为具有羟基取代的直链或具有直链的C₁-C₆烷基、烯基或炔基，K；或Na。更优选的为丙基、羟丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基或3-羟基丙基。