[发明专利]2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其用途

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一类2,4,4‑三取代二氢噁唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及其作为治疗由真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。本发明所述的2,4,4‑三取代二氢噁唑衍生物及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的通式如(I)所示：其中，MBG、X、Y、M、R¹如权利要求和说明书所述。。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一类2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及其作为治疗由真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。

背景技术

真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染，其中浅表真菌感染主要由癣菌引起，如皮肤，毛发和指(趾)甲等真菌感染；深部真菌感染主要由白色念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌引起，如皮下组织、内膜等深部组织的感染。近三十年，随着免疫缺陷的患者越来越多，真菌感染率急剧飙升，严重威胁人类健康，寻找新结构类型的抗真菌药物迫在眉睫。

目前临床上抗真菌药物根据作用机制的不同，可以分为抑制麦角甾醇合成的唑类药物；破坏细胞壁的棘白霉素类抗真菌药物、造成细胞膜泄漏的多烯类药物和作用于核酸的抗代谢类抗真菌药物。其中，唑类药物通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)的活性，阻断麦角甾醇的合成，是抗真菌药物领域研究最活跃，最成熟的靶点。目前临床上的唑类抗真菌药物主要分为两类：咪唑类药物如咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、酮康唑(Ketoconazole)；三氮唑类药物如氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole、伏立康唑(Voriconazole)和泊沙康唑(Posaconazole)。尽管唑类药物在临床上发挥着不可替代的作用，但是该类药物严重的毒副作用和耐药菌株的产生，督促着药物化学家开发更多结构类型、高效低毒、给药方式多样的抗真菌药物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一类2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物，以及所述衍生物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化合物或前药，并提供所述衍生物的制备方法以及所述衍生物的用途；同时提供含有所述2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物的药物组合物。本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物，该类化合物经体外抗真菌活性测试表明，该类化合物具有较强的抗真菌活性，在治疗真菌感染疾病中具有较大研究价值。

为实现上述目的，本发明提供通式I所示的2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：

其中：

MBG是取代或未取代的四唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的咪唑基、或取代或未取代的吡啶基；所述的取代基为：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。

Y为O或S；

X为CH、CH₂、N、NH、或O；

为单键或双建；

R¹为(C₁-C₅)烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₁-C₄)烷氧基、羧基、-COOR²、-CON(R²)₂、5-10元芳基或者5-10元杂芳基，且所述芳基或杂芳基任选0-3个相同或不同的R²取代；

Ar环为C3-C6环烷基、5-10元杂环基、C₆-C₁₀芳基或C₅-C₁₀杂芳基，其中，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选0-3个相同或不同的M取代；