[发明专利]一种坦西莫司衍生物

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司衍生物；所述坦西莫司衍生物制备方法包括惰性气体保护，化合物VI和化合物VII加入有机溶剂中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶液稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I；提供一种新中间体化合物VI，可有效提高雷帕霉素酯化反应的区域选择性，有利于42位羟基的反应，可有效避免31位羟基的反应。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司衍生物。

背景技术

坦西莫司(Temsirolimus，商品名：)由原惠氏制药公司研发，于2007年 5月由美国FDA批准上市，用于治疗肾细胞癌。其作用机理与雷帕霉素作用机制类似，都是与FKBP、mTOR结合形成复合物，从而抑制细胞分裂。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性，基于此机理，雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究，得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。

雷帕霉素的结构很复杂，在形成的大环中具有31个原子，有15个手性中心，且所有的烯基是全反式结构，因这些因素，其难以进行全合成或合成效率太低，不适合工业生产，且不经济环保。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰，或者应用扩环反应使大环增大。有研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰，利用路易斯酸(SnCl₄,BF₃–OEt₂等作为催化剂)完成氢化反应，但是在这些反应中，反应的位点没有专一性，得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。

另外，雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应，24位的氧与其连接的羰基发生水解，产生secorapamycins，由于secorapamycin几乎无活性，所以为了减少雷帕霉素在体内的消除，研究人员进行了多种设计，比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基，但形成肟之后，化合物的毒性势必增加。。

从构效关系可知，修饰42位上的羟基可以使化合物的性质发生改变，可以增加药物的活性。一般而言，大多与42位羟基反应形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性较好。由于在31位上也有一个羟基，在反应的时候势必也会使31位的羟基发生反应，而得到二者的混合物，最终只能用色谱方法将它们分离开，而目前仍没有对42位的专一的反应。

鉴于上述问题，本发明的目的提供一种坦西莫司衍生物，此有利于42位羟基的反应，可有效避免31位羟基的反应，该制备方法得到的化合物无毒性，选择性高，适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种坦西莫司衍生物。

本发明的具体技术方案如下：

一种坦西莫司衍生物，为式I所示，结构式如下：

一种如式I所示的坦西莫司衍生物的制备方法，反应式如下：

其中，R₁为-H，-OH，-C1-C4烷烃，-OCH₃，-COCH₃，-COCH₂CH₃，-OCH₂COCH₃； n＝0，1，2，3，4。

R₁优选为-H，丙基、-OH；n＝0，3。

R₁进一步优选为丙基；n＝3。

具体包括以下步骤：

惰性气体保护，化合物VI和化合物VII加入有机溶剂A中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶剂B稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物I。