[发明专利]一种普瑞巴林缓释制剂

说明书

一种普瑞巴林缓释制剂，该缓释片由含有普瑞巴林或其盐或水合物的药物活性成分、含有海藻酸的凝胶骨架材料、以及包含聚氧乙烯的溶胀材料组成。

本申请是申请号为201580008159.0，申请日为2015年9月24日，发明名称为“一种普瑞巴林缓释制剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种普瑞巴林缓释制剂，它为病人提供了时间和空间上控释的药物，以得到有效的治疗效果。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，化学名称为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是一种新型钙离子通道调节剂(非γ-丁酸(GABA)受体激动剂或拮抗剂)，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。目前上市的普瑞巴林剂型为速释剂型(IR)，多为片剂和胶囊剂，规格有25，50，75，100，150，200和300mg/粒(或片)，服用方法为每日2-3次。

开发成每日一次的缓释制剂可改善患者的服药依从性，降低或防止出现与剂量有关的不良反应(通过降低峰血药浓度Cmax)，并提高疗效(通过增加有效血药浓度维持的时间)。然而，在开发每日给药一次的普瑞巴林剂型时存在一些问题。因为普瑞巴林是通过L-氨基酸输送系统进行吸收，其并不显示均匀的胃肠道吸收。临床研究表明，普瑞巴林在小肠和升结肠吸收良好，但是超过结肠肝曲以后，其吸收非常差。这表示普瑞巴林的平均吸收窗为6小时或更短，如果开发成普通缓释制剂，当其约6小时后转移至结肠肝曲，这些药物将被浪费，不能发挥任何作用。很显然，对于这样有吸收窗药物，应当设计出不仅能以控制的速率释放药物，并且能在很长的时间让药物保持在胃肠道上部的有效的缓释制剂。

天然化合物以其良好的生物相容性和生物可降解性越来越受到人们的重视，应用于医药卫生制品到食品添加剂的各个领域。海藻酸是存在于褐藻或细菌中的一种天然高分子，由β-D-甘露醇醛酸和α-L-古洛糖醛酸组成，我国天然海洋资源丰富，海藻酸盐的产量居于世界前列，其所具有的羧基使其能够相应不同的化学微环境，广泛用于药物科学领域。海藻酸盐能在pH值较低时(即胃液环境下)形成凝胶层，利用海藻酸盐这种溶胀胶凝的特性，可以延长药物在胃中的滞留时间，从而增大某些药物的吸收窗，提高药物生物利用度。水溶性海藻酸盐与钙盐同时存在于片剂中，口服后遇胃液可以迅速形成具有良好强度的酸不溶性海藻酸钙的凝胶骨架，其中所含药物缓慢释放。同时，胃滞留型给药系统通过将药物滞留在胃中，也可以延长其在整个胃肠道的转运时间，从而改善某些药物的生物利用度。

专利CN101330907A公开了一种用于每日口服一次的含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂的缓释剂型，该剂型通过溶胀后尺寸变化引起胃滞留。但是，该制剂存在着一定的突释效应，不利于控制药物缓慢平稳的释放；且该制剂快速溶胀后的尺寸并未显著大于人体幽门的直径，根据患者各自的肠胃条件，不能排除穿过幽门的可能性，由此导致未能出现缓释模式。此外，还存在剂型的基质刚性在24小时后显著降低的缺点。专利CN103702664A涉及一种具有两相控释系统的普瑞巴林缓释片，但由于其制备过程使用了湿法制粒工艺，不易放大，放大后产品的一致性也存在着一定的风险。专利CN103585098A公开了一种含有普瑞巴林的控释制剂及其制备方法。然而，由于所述剂型不是胃滞留型，可能会产生其不仅在小肠上段(普瑞巴林的主要吸收部位)释放普瑞巴林，而且在其他部位(如小肠下段)释放普瑞巴林。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以海藻酸盐作为凝胶骨架的普瑞巴林缓释制剂，通过延长在胃中的滞留时间，从而实现药物更持久的释放和吸收，提高药物的生物利用度。

本发明提供的缓释片包括活性药物成分和赋形剂。活性药物成分包括普瑞巴林或普瑞巴林的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物，赋形剂包括凝胶骨架材料和溶胀材料。凝胶骨架材料包括海藻酸盐，溶胀材料包括聚氧乙烯。