[发明专利]阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法。本发明提供一种阿地溴铵冻干剂，包括活性成分阿地溴铵，pH缓冲溶液，渗透压调节剂；还提供了该冻干剂的制备方法。本发明提供的阿地溴铵冻干剂不含防腐剂，稳定性好，质量可靠、安全性好。本发明的制备方法解决了粉吸入剂型不适用无自主吸入能力的婴幼儿童及主动呼吸困难患者的问题。且阿地溴铵冻干剂制备方法操作简单，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药组合物领域，具体涉及一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个严重的公共卫生问题。COPD目前居全球死亡原因的第四位，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。在中国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。肺部吸入型给药可以直接将药物递送到支气管和肺部，在提高治疗效果的同时，可以大幅降低口服给药剂量，减少药物的副作用，因此肺部给药是COPD治疗的首选给药途径。

阿地溴铵的化学名为4-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3- 苯氧基丙基)喹脲-1-溴化铵；分子式为C26H30BrNO4S2；分子量为564.56，是白色或类白色粉末；熔点224～229℃；极微溶于水，结构如下：

阿地溴铵是一种长效吸入型抗胆碱药，该药可长时间作用于M3受体，短时间作用于M2受体。因此它对胆碱M3受体具有高效选择性，为毒蕈碱M3受体拮抗剂。当吸入该药时，阿地溴铵可通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用，进而抑制气道平滑肌收缩而导致支气管扩张，从而明显改善患者的呼吸状况。

原料阿地溴铵具有难溶性，目前国内市场上没有阿地溴铵吸入溶液在售，国外均为粉吸入剂，但该粉吸入剂的缺点是不适用于无自主吸入能力的婴幼儿童及主动呼吸困难患者。

为了解决上述存在的技术问题，本发明提供了一种吸入型冻干剂，使用时加溶剂制成每1ml中含0.1mg的溶液，伴随患者呼吸进入肺部进行治疗。该发明的制剂，具有吸收快，生物利用度高，无肠胃副作用及刺激性的特点。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，提出了本发明的一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法，以便克服上述问题或者至少部分地解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

根据本发明的一个方面，提供一种阿地溴铵吸入型冻干剂，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.0。

优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.5mg的阿地溴铵、32-35mg 的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.0。

优选地，所述pH缓冲溶液包括第一缓冲剂和第二缓冲剂，当所述第一缓冲剂为柠檬酸时，所述第二缓冲剂为柠檬酸钠，当所述第一缓冲剂为磷酸氢二钠时，所述第二缓冲剂为盐酸。

优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg 的渗透压调节剂、3-16mg的柠檬酸和柠檬酸钠，所述柠檬酸钠是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。

优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg 的渗透压调节剂、4-20mg的磷酸氢二钠和盐酸，所述盐酸是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。

优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。

优选地，包括以下步骤：