[发明专利]一种c-Src SH3 RT-loop作为靶点用于抗血栓

说明书

本发明涉及一种c‑Src SH3 RT‑loop作为靶点用于抗血栓。具体地，本发明提供一种c‑Src SH3 RT‑loop拮抗剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：(a)干扰整合素β3和c‑Src的相互作用；(b)抑制血小板在固相纤维蛋白原上的伸展；(c)抑制血小板的聚集和/或粘附；和/或(d)预防和/或治疗血栓。本发明首次发现以c‑Src SH3结构域的RT‑loop区域为靶点的药物组合或制剂能够有效地治疗血栓性疾病且不增加出血风险。

技术领域

本发明属于分子生物学和生物医药领域，具体地，本发明涉及c-Src SH3 RT-loop作为靶点用于抗血栓。

背景技术

心脑血管血栓性疾病如心肌梗塞和脑梗塞等严重影响着人类的生命和健康。而血小板参与的血栓形成在心脑血管血栓性疾病的发生发展中发挥重要作用，当血管内皮损伤或动脉粥样硬化斑块破裂时，血小板活化并通过黏附、伸展、聚集等一系列功能导致病理性血栓形成，引起受累血管分布区域的心、脑组织缺血性坏死，严重可危及患者的生命。因此，抗血小板治疗成为心脑血管血栓性疾病治疗的首选。

经典的抗血小板药物包括环氧化酶(COX)抑制剂阿司匹林，是目前在抗血小板治疗中研究和应用最广泛的抗血小板药物，主要通过抑制花生四烯酸环氧酶(COX)，使Ser-529和Ser-516不可逆的乙酰化，从而阻断TXA2的合成，发挥抗血小板的作用。阿司匹林常见的不良反应是胃肠道不适和消化道出血，出血风险与剂量相关。为避免出血副作用，不能使用很高的抗血栓剂量。另一类经典的抗血小板药物是二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂，包括噻吩吡啶类，代表性药物有噻氯匹定(Ticlopidine)，氯吡格雷(Clopidogrel)和普拉格雷(Prasugrel)。非噻吩吡啶类，代表性药物有替卡格雷(Ticagrelor)和坎格雷洛(Cangrelor)。其中，第二代P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷使用较广泛，能够不可逆地抑制血小板ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集，出血仍然是其主要的副作用。由此可见，经典的抗血小板药物虽然能够发挥较好的抗血栓作用，但由于出血副作用的限制，不能使用足够的剂量发挥深度抗血栓作用。

为了能够更加特异性的靶向血小板参与血栓形成的受体，人们研发了靶向整合素αIIbβ3的受体拮抗剂。整合素αIIbβ3作为介导血小板活化聚集、血栓形成的最终共同通路，是抗血栓药物研究的主要靶点。而事实上，以整合素αIIbβ3为抗血栓药物靶点的研究取得了重要的进展，目前主要集中于整合素αIIbβ3受体拮抗剂类药物，已获得很好的临床疗效。目前，经美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于临床抗血栓治疗的整合素αIIbβ3受体拮抗剂类抗血小板药物有三种，即阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班。此类αIIbβ3受体拮抗剂通过干扰整合素αIIbβ3与其配体的相互作用而特异性地发挥抗血栓作用。但这一策略仍存在明显问题，αIIbβ3受体拮抗剂药物通过阻止整合素αIIbβ3结合其配体从而阻断双向信号转导，也就是在发挥抗血栓作用的同时影响了正常的止血功能。临床实验回顾统计显示，经整合素αIIbβ3拮抗剂类药物治疗的病人中约有2％发生严重的颅内出血，约有15％发生胃肠道出血，约有5-10％出现腹膜出血，另大约有60-80％受试患者于股动脉穿刺点出现明显出血。与经典的抗血栓药物阿司匹林、氯吡格雷一样，整合素αIIbβ3拮抗剂在发挥有效抗血栓作用的同时也导致患者出血风险的增加，这是目前抗血栓药物最常见也是最重要的副作用。所以，临床上抗血栓药物剂量的选择还要兼顾其出血副作用的风险，致使目前难以通过增加抗血栓药物剂量来达到更好的抗血栓效果。在以死亡作为终点事件的研究中，难以找到一个合适的剂量阈值来减少由于血栓死亡和由于出血死亡的死亡率。因此，通过开发新一代不影响正常止血功能的抗血栓药物，将有可能在低风险的前提下获得更强的抗血栓疗效，这代表了抗血栓药物的发展方向。