[发明专利][3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架类化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供了如下式所示的[3,2’]‑吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物Ⅳ、Ⅰ和Ⅵ，其中Ⅳ和Ⅰ可以作为手性催化剂，Ⅵ是潜在的药物活性体，本发明还提供了上述[3,2’]‑吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物的制备方法。

技术领域

本发明涉及医药化工的领域，具体而言，涉及高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架类化合物、其制备方法及应用。

背景技术

上述结构式表示的化合物，[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚是一类广泛存在于天然产物中并具有生物活性的优势骨架分子，含有此种骨架的化合物具有显著的药物活性，如抗菌、抗炎及抗肿瘤等诸多生物活性(Xiang,M,Mol.Diversity.2013,17,271；R.R.Kumar,J.Med.Chem.2008,51,5731；Duraipandiyan,V,Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,389)。

而不同光学纯度及构型的药物分子其药物活性差别极大，因此制备光学纯度的药物分子对其生物活性有着至关重要的作用。目前，文献报道的不对称合成各类具有生物活性的[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚手性分子的方法，主要有两类：一类是以氧化吲哚衍生的3-亚甲胺叶立得为偶极子在手性催化剂作用下发生不对称[3+2]环化反应；另一类，是以靛红亚胺为偶极子这两种方法具体介绍如下：

第一类，以氧化吲哚衍生的3-亚甲胺叶立得为偶极子，在手性催化剂作用下发生不对称[3+2]环化反应构建[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚手性分子。王保民等在Chem.Commun.[2015,51,15510-15513]中报道了3-氨基氧化吲哚盐酸盐和苯甲醛、硝基烯在手性联萘磷酸催化剂作用下，发生三组分的1,3-偶极环加成反应，以高达20:1的dr值、高达99％的ee值的结果得到[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚子。该课题组也在Org.Lett.[2017,19,1862-1865]中报道了以3-氨基氧化吲哚盐酸盐为原料，在碱的作用下和醛缩合得到偶极子，再在手性联萘二酚衍生的磷酸催化剂(BPAs)的作用下，和α,β-不饱和酮发生不对称[3+2]环化反应得到具有高选择性的[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚产物，其dr20:1,ee可达99％。其反应路线如下所示：

第二类，则是以靛红亚胺为偶极子在手性催化剂作用下发生不对称[3+2]环化反应构建手性[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚。王锐等在Adv.Synth.Catal.

[2015,357,3187-3196]中报道了氧化吲哚衍生的3-亚甲胺叶立得和硝基烯在金鸡纳碱方酰胺催化剂的催化作用下，发生[3+2]环化反应，以dr20:1、高达99％ee值得到反应产物。同年，该课题组在Chem.Commun.[2015,51,8789-8792]中报道了3-甲亚胺叶丽德和α,β-不饱和醛在脯氨醇硅醚催化下以高达20:1的dr值和99％的ee值不对称合成[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚手性分子。反应路线如下所示：

如下式所示：

分析这类化合物的结构，我们认为其具有类似脯氨酰胺手性催化剂的骨架，同时还具有一个特别的螺环手性季碳中心，因此，可以将其发展成为一类具有螺环结构的新型类脯氨酰胺催化剂及手性配体，在手性小分子催化、金属催化以及新药筛选领域发掘新的用途。

脯氨酰胺手性催化剂是在脯氨酸结构基础上衍生的一类新型小分子手性催化剂。脯氨酸作为结构简单且廉价易得的小分子手性催化剂，在许多反应中都表现较好的不对称催化性能(Mauro Marigo,Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,6138-6171；王立新,合成化学,2009,17,1)。