[发明专利]一种阿维巴坦纳的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿维巴坦纳的合成方法，以(2S,5R)‑苄氧胺基哌啶‑2‑甲酸乙酯草酸盐（Ⅰ）为起始原料，先与保护基反应，再羰基化环化，经酯水解，再氨化，再三氧化硫络合物磺酸化然后与铵离子源成盐，再与钠盐成盐得到阿维巴坦纳，该方法操作简单，条件易控，易于工业化生产，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种阿维巴坦纳的制备方法。

背景技术

注射用头孢他啶阿维巴坦纳是2015年2月Actavis首次在FDA上市，商品名Avycaz。化合物专利CN1289500C及CN103649051B、CN105294690B公开了一种阿维巴坦纳的制备方法，该方法基本路线如下：

该方法用到了很多过柱分离，不适合工业化生产。

专利CN103328476B公开了一种阿维巴坦纳中间体的制备方法，该方法基本路线如下：

该方法反应路线较长，收率较低，中间处理都用到了很多的柱分离，不适合工业化。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的阿维巴坦纳合成方法所存在的缺点和不足，从而提供一种新的合成方法，适合于工业化，反应路线如下：

具体反应步骤如下：

a)以化合物(2S,5R)-苄氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(Ⅰ)为起始原料，经保护基保护，再羰基化后内脲环化生成(2S，5R，6S)-6-(苄氧基)-7-氧基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(Ⅱ)，其后处理为直接析晶法制备中间体(II)，为关键步骤。

b)化合物Ⅱ在碱性条件下水解得到化合物Ⅲ

c)化合物Ⅲ经羧基活化剂后再胺化得到化合物Ⅳ

d)化合物Ⅳ经氢化后经三氧化硫络合物磺酸化后与铵离子源成盐后得到化合物Ⅴ，为关键步骤

e)化合物Ⅴ经钠源处理后得到化合物阿维巴坦纳

步骤(a)中所述的保护基为9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)、苯氧基羰基，其保护剂为所对应的酰氯或羧酸，羰基化剂可以为含有两个离去基团的羰基，离去基团为氯或者咪唑。保护剂优选氯甲酸-9-芴甲酯，羰基化剂优选N,N-羰基二咪唑。本步骤得反应温度为10～50℃，优选20～30℃。

步骤(a)化合物Ⅱ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂，优选正庚烷。

步骤(b)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠，优选氢氧化锂。其反应温度为-15～40℃，优选0～15℃。

步骤(b)化合物Ⅲ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂，优选正庚烷。

步骤(c)中的羧酸活化剂为氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯，优选为氯甲酸异丁酯，氨化剂为氨水。其反应温度为-25～25℃，优选-15～5℃。

(c)化合物Ⅳ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C3～C10的烷或以上几种烷类的混合溶剂，优选正庚烷。

步骤(d)中的磺酸化剂为三氧化硫的络合物，优选三氧化硫三甲胺络合物，其铵离子源为苄基三丁基氯化铵。其反应温度为10～40℃，优选20～30℃。