[发明专利]一种阿维巴坦纳的制备方法

权利要求书

1.一种阿维巴坦纳的制备方法，其特征在于：按如下步骤实现：

a)以化合物(2S,5R)-苄氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐Ⅰ为起始原料，经保护基保护，再羰基化后内脲环化生成(2S，5R，6S)-6-(苄氧基)-7-氧基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯Ⅱ

b)化合物Ⅱ碱性条件下水解得到化合物Ⅲ

c)化合物Ⅲ经羧基活化剂后再胺化得到化合物Ⅳ

d)化合物Ⅳ经氢化后与三氧化硫络合物磺酸化后与铵离子源成盐后得到化合物Ⅴ

e)化合物Ⅴ经钠源处理后得到化合物阿维巴坦纳

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中所述的保护基为9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、或苯氧基羰基，其保护剂为所对应的酰氯或羧酸；羰基化剂为含有两个离去基团的羰基，离去基团为氯或者咪唑；反应温度为10～50℃；化合物Ⅱ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C₃～C₁₀的烷或上述烷类的混合溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的保护剂为氯甲酸-9-芴甲酯，羰基化剂为N,N-羰基二咪唑；所述结晶溶剂为正庚烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠；其反应温度为-15～40℃；化合物Ⅲ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C₃～C₁₀的烷或以上几种烷类的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)中的羧酸活化剂为氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯；氨化剂为氨水；其反应温度为-25～25℃；化合物Ⅳ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C₃～C₁₀的烷或以上几种烷类的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)中的磺酸化剂为三氧化硫的络合物；其铵离子源为苄基三丁基氯化铵；其反应温度为10～40℃；化合物Ⅴ后处理方法为直接析晶法，所用的溶剂为C₂～C₆的酯和C₁～C₄的醇或以上几种溶剂的混合溶剂。

7.根据权利要求4或5或6所述的方法，其特征在于步骤b)和步骤c)中所用的结晶溶剂为正庚烷；步骤d)所用的结晶溶剂为乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e)中的钠源为C₁～C₁₀的烷酸钠。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的钠源为异辛酸钠。