[发明专利]一种阿维巴坦纳的稳定晶型以及制备方法

说明书

本发明公开了一种阿维巴坦纳（（1R,2S,5R）‑7‑氧代‑6‑磺酰氧基‑1,6‑二氮杂双环﹝3,2,1﹞辛烷‑2‑甲酰胺钠盐）的一种有效稳定晶型以及制备方法，该晶型化合物为药物稳定晶型，具有广泛应用前景。

技术领域

本发明涉及一种阿维巴坦纳的药物稳定晶型及其制备方法。

背景技术

注射用头孢他啶阿维巴坦纳是2015年2月Actavis首次在FDA上市，商品名Avycaz。化合物专利CN1289500C及CN103649051B、CN105294690B公开了一种阿维巴坦纳的制备方法，该方法基本路线如下：

该方法用到了很多过柱分离，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的为提供了一种阿维巴坦钠药物的稳定晶型及其制备方法，应用广泛，主要发明内容如下：。

一种阿维巴坦纳的药物稳定晶型，其特征为其X射线衍射图谱为2θ13.0±0.5、16.5±0.5、17.3±0.5、17.5±0.5、22.4±0.5处具有5个特征峰，且2θ10.4±0.5、13.0±0.5处具有两个特异峰，特征晶型数据如下表1，特征图谱见附图1。

表1为X射线衍射数据

该晶型的制备方法，其特征在于：按如下步骤实现：

以(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环﹝3,2,1﹞辛烷-2-甲酰胺的三丁基苄氧铵盐为起始物，在含有0～10％水的C_1～6烷醇中可溶于反应介质的钠盐处理(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环﹝3,2,1﹞辛烷-2-甲酰胺的三丁基苄铵盐，然后分离获得的晶型。(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环﹝3,2,1﹞辛烷-2-甲酰胺的三丁基苄基铵盐的结构式如式Ⅰ：

所用的钠盐为乙酸钠、丁酸钠、己酸钠、乙基己酸钠或上述钠盐的混合物，优选乙基乙酸钠。

所用的C_1～6烷醇为乙醇、丙醇、异丙醇和直链或支链丁醇，优选乙醇。

a)本发明的制备方法中成盐及结晶是在15～40℃温度下，在0～10％水存在下进行的，成盐的温度为35～40℃，析晶温度为15～25℃。

b)本发明的制备方法是将溶于乙醇水溶液的乙基己酸钠加入溶于乙醇的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环﹝3,2,1﹞辛烷-2-甲酰胺的三丁基苄基铵盐中或者是将溶于乙醇的2-乙基己酸钠加入溶于乙醇水的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环﹝3,2,1﹞辛烷-2-甲酰胺的三丁基苄基铵盐中，使得水的最终比例为溶剂的0～5％。

c)本发明的制备方法是在1～7小时内引入所述的钠盐，且在30～40℃下进行成盐反应。

有益效果

1、本发明获得阿维巴坦钠药物的新的稳定晶型。其制备方法与现有技术不同，其可以钠盐成盐，并在醇水溶液中析晶。该方法简单易行，其得率高。

附图说明

图1为实施例1获得晶型的X衍射图谱。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明

实施例1(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环﹝3,2,1﹞辛烷-2-甲酰胺钠盐的制备