[发明专利]桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途

说明书

一种式(I)所示的桥环嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构，是一种全新的Lp‑PLA2抑制剂，可用于治疗神经退行性相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)、青光眼、年龄相关的黄斑变性(AMD)，或者包括动脉粥样硬化等的心血管疾病。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种桥环嘧啶酮类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其制备方法、其组合物、以及其在医药上的用途。特别地，本公开涉及通式(I)所示的桥环嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为LpPLA2抑制剂治疗阿尔茨海默病、青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)等神经退行性疾病或动脉粥样硬化、糖尿病性黄斑水肿的用途。

背景技术

脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是磷脂酶A2超家族的成员(Dennis EA,Cao J,HsuYH,Magrioti V,Kokotos G.Chem Rev.2011,111,6130-6185)。它主要由单核细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞和主细胞分泌(Stafforini DM,Elstad MR,McIntyre TM,Zimmerman GA,Prescott SM.J Biol Chem.1990,265:9682-9687；Nakajima K,Murakami M,Yanoshita R,Samejima Y,Karasawa K,Setaka M,Nojima S Kudo I.J Biol Chem.1997,272,19708-19713)。磷脂酰胆碱sn-2酯是在低密度脂蛋白(LDL)氧化过程中产生的，Lp-PLA2负责水解氧化修饰的磷脂酰胆碱sn-2酯，然后产生氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)(CaslakeMJ,Packard CJ,Suckling KE,Holmes SD,Chamberlain P,MacpheeCH.Atherosclerosis.2000,150,413-419；MacPhee CH,Moores KE,Boyd HF,Dhanak D,IfeRJ,Leach CA,Leake DS,Milliner KJ,Patterson RA,Suckling KE,Tew DG,HickeyDM.Biochem J.1999,338,479-487)。氧化脂肪酸和LysoPC都在活化巨噬细胞、增加氧化应激、影响T淋巴细胞功能和诱导炎症反应中发挥作用(Quinn MT,Parthasarathy S,Steinberg D.Proc Natl Acad Sci U S A.1988,85,2805-2809)。据报道，LysoPC诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放(Shi,et al,Atherosclerosis,2007,191,54-62)。此外，LysoPC还涉及白细胞活化，细胞凋亡的诱导和内皮功能障碍的介导(Wilensky et al,Current Opinion in Lipidology,2009,20,415-420)。

有文献报道，血浆的Lp-PLA2水平与心血管疾病(Fitzpatrick AL,Irizarry MC,Cushman M,Jenny NS,Chi GC,Koro C.Atherosclerosis.2014,235,384-391)，糖尿病性黄斑水肿(DME)(Staurenghi G,Ye L,Magee MH,Danis RP,Wurzelmann J,Adamson P,McLaughlin MM,Darapladib DMESG.Ophthalmology.2015,122,990-996)，前列腺癌(Bertilsson H,Tessem MB,Flatberg A,Viset T,Gribbestad I,Angelsen A,HalgunsetJ.Clin Cancer Res.2012,18,3261-3269)相关。