[发明专利]一种基于虚拟对接获得的嘌呤类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种基于虚拟对接获得的嘌呤类化合物，采用虚拟筛选和药效团的方式筛选而来，通过虚拟对接设计与化合物的合成相互佐证验证的结果，也使的本申请提供的化合物具有非常高的活性的同时，具有较高的相对于PI3K的选择性，以及具有更好的生物耐受性和成药前景。进一步的，本发明还提供了上述化合物的制备方法和应用。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种基于虚拟对接获得的嘌呤类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

由于我国肝炎病毒(HBV[乙肝病毒]或HCV[丙肝病毒])感染率高，肝癌(HCC)已成为我国最致命的疾病之一。更糟糕的是，大多数首次被诊断为肝癌的患者往往已处于疾病的晚期，这时已经不适合进行手术或肝移植，因而化疗和放疗成为了肝癌晚期病人为数不多的选择。近年来，由于肝癌化疗的多药耐药，分子靶向药物仍然是肝癌患者一线或二线治疗的唯一选择。然而，采用分子靶向治疗晚期肝癌也面临着许多挑战：(1)患者对分子靶向药物的敏感性存在个体差异，只有少数患者对分子靶向药物敏感；(2)患者在治疗过程中容易产生对分子靶向药物的耐药性；(3)分子靶向治疗需要大剂量的药物(如每天800毫克索拉非尼)，不仅给患者带来巨大的经济负担，而且严重影响患者的健康状况。因此，研究和提高肝癌患者对分子靶向治疗的敏感性，在保持抗肿瘤疗效的同时降低药物剂量具有重要意义。

众所周知，雷帕霉素的哺乳动物靶蛋白(mTOR)是癌细胞的关键调节因子，其对营养物质、细胞应激或激素变化的反应，调节重要的物理过程以对微环境的变化作出反应。mTOR的异常激活与人类癌症的发生有关，而抑制剂mTOR的活性可能有较好的抗肿瘤效果。近年来，许多mTOR抑制剂已经被鉴定和开发。然而，有一种现象引起了人们的注意的是，迄今为止几乎所有的选择性mTOR抑制剂用于抗肿瘤的开发都暂停在了临床二期。这主要是因为人们以前对mTOR抑制剂的发展方向是将其发展为独立的肿瘤抑制剂。但是越来越多的研究表明，由于人体内存在很多代偿通路，单独应用选择性mTOR抑制肿瘤(特别是肝部肿瘤)效果有限。mTOR抑制剂的另一个发展方向是mTOR/PI3K双重抑制剂，这类抑制剂虽然抗肿瘤效果优于选择性mTOR抑制剂。但是由于同时抑制了两个重要通路mTOR和PI3K，很容易导致较大的副作用，因此该类抑制剂的发展也较为缓慢。

近年来，多种研究表明mTOR的表达与晚期癌症患者不良预后相关，使用mTOR抑制剂可以缓解人癌细胞的耐药性。这些新发现给了我们极大的启迪，这说明将mTOR抑制剂作为肿瘤增敏剂用于抗肿瘤治疗是一个有前景的策略。

专利CN108794478A公开了一系列新型嘌呤类衍生物用于抗肿瘤药物领域以及PI3K/Akt/mTOR通路信号失常导致的相关疾病。这类化合物选择嘌呤结构为母环，并在嘌呤的2位引入吗啉环结构，9位引入4-甲基四氢吡喃环结构，增加了化合物与mTOR的结合能力。但是，这些化合物均为PI3K与mTOR的双重抑制剂，从而其对较多的生物信号通路都有影响，最终也导致该类化合物的治疗副反应较大，现有报道的双重抑制剂也证明了上述缺点。因此，开发具有高效的选择性mTOR抑制剂成为更多人关注的焦点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是寻找并开发具有选择性抑制mTOR的新型化合物，用于治疗和预防各种与mTOR信号异常相关的疾病。

为了实现上述目的，本发明提供了一种基于虚拟对接获得的嘌呤类化合物，其结构为通式I的化合物，或者其异构体、可药用的盐或水合物；

其中：

X选自CH₂、O或NH；