[发明专利]通过孔改性的介孔二氧化硅纳米颗粒进行的药物递送

说明书

本公开涉及在(扩展的)中孔的表面上具有改性的介孔二氧化硅纳米颗粒，其可以进一步在所述(扩展的)中孔中孔中负载有一或多种类型的生物活性成分，所述介孔二氧化硅纳米颗粒的制作方法及其应用。

技术领域

本公开涉及在(扩展的)中孔的表面上具有改性的介孔二氧化硅纳米颗粒，其可以进一步在所述(扩展的)中孔中孔中负载有一或多种类型的生物活性成分，所述介孔二氧化硅纳米颗粒的制作方法及其应用。

背景技术

联合药物疗法最广泛地用于治疗最可怕的疾病，例如癌症和传染病。使用药物组合的主要目的是实现协同治疗效果、减少剂量和副作用，并使耐药性的诱导最小化。因此，向患者共同给予两或更多种药物通常显示出比单独每种药物治疗更大的治疗功效。在癌症治疗中，联合疗法似乎是克服耐药性和增强治疗结果的标准临床实践。具有不同作用机制(靶向不同的细胞周期检查点、基因或癌症代谢途径)的两(或更多)种药物的协同作用提高了消除癌症的机会。然而，当开发联合药物疗法时，药物的不同物理化学和药代动力学性质导致许多挑战；与联合药物疗法的开发相关的主要问题是：(1)鉴定合适的药物组合和药物比例，(2)体外研究与体内行为的相关性，和(3)药物是否可以以有效剂量和比例到达同一肿瘤细胞(药物的药代动力学)。纳米颗粒多药共同递送提供了解决联合药物疗法中的这些挑战的潜在途径。

与游离药物的组合相比，纳米颗粒制剂为多药共同递送提供了若干优点，例如：(1) 纳米颗粒可以同时递送疏水性和亲水性药物，并且在单个纳米颗粒中保持优化的协同药物比例，(2)纳米颗粒可以延长循环时间并增强药物的肿瘤靶向能力，以及(3)药物包封的纳米颗粒可以同时将多药递送到靶细胞中，这将使药物之间的药代动力学差异正常化。介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)由于其独特的物理/化学性质(例如：大孔体积、化学/热稳定性、高负载能力、可调的表面性能和优异的生物相容性)而被认为具有作为药物递送系统的巨大潜力。MSN的外表面或孔表面可以容易地用各种官能团单独改性。然而，疏水性和亲水性药物在同一颗粒中的包封通常影响颗粒在溶液中的单分散，并且因此这种递送系统仍然存在挑战并且需要改进。在本发明中，具有扩展孔径(任选)和通过特定官能团和比率进行的孔表面改性的小尺寸MSN(100nm)可以将两种药物(在一个实施例中，一种是疏水性的，另一种是亲水性的)包封在同一颗粒中，并且在抗多药耐药性癌细胞中显示协同治疗效果。通过本发明提及的颗粒进行多药共同递送还可用于治疗不同疾病，例如：癌症、多药耐药性癌症、脑癌、转移性脑癌和中枢神经系统疾病。

发明内容

本发明提供了在中孔表面上具有改性的介孔二氧化硅纳米颗粒。介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)具有小于50nm的孔径，并且当孔径大于3nm(即，孔被“扩展”)时可以被称为“exMSN”。

本发明还提供了在(扩展的)中孔中孔中负载有一或多种类型的生物活性成分的孔改性的MSN和exMSN。本申请还提供了用于在负载或不负载生物活性成分的情况下生产孔改性的MSN和exMSN的方法。

一方面，本公开提供了介孔二氧化硅纳米颗粒，其中孔表面被官能团改性以稳定地将一或多种类型的生物活性成分捕获或包封在孔表面上。

在一个实施例中，介孔二氧化硅纳米颗粒的孔径小于50nm。

在一个实施例中，官能团是疏水性的或亲水性的或两者。

在一个实施例中，中孔二氧化硅纳米颗粒的孔表面被具有末端烃基部分的官能团改性。在一个实施例中，末端烃基部分包含末端芳香族部分、末端(环)脂族部分或其组合。

在一些实施例中，末端芳香族部分被低级烷基或卤素取代。在进一步的实施例中，末端芳香族部分衍生自三甲氧基苯基硅烷(TMPS)。在一些实施例中，末端(环)脂族部分包含(环)烷基、(环)烯基或其组合，其可以任选地被低级烷基或卤素取代。

在一些实施例中，生物活性成分是亲水性的、疏水性的或两亲的。