[发明专利]一种瑞德西韦衍生物的制备方法、瑞德西韦衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种瑞德西韦衍生物的制备方法、瑞德西韦衍生物及其应用，包括制备标记前体，合成瑞德西韦衍生物¹⁸F‑Remdesivir，前体Remdesivir‑OTs产率达90％。¹⁸F‑Remdesivir标记产率2％，放化纯度大于95％。探针在血浆及PBS中稳定性良好。探针从血液和正常组织中快速消除，主要通过泌尿系统排泄。可在与新冠肺炎相关的疾病诊断及新药疗效评价等方面发挥独特作用。

技术领域

本发明属于新型冠状病毒肺炎治疗药物技术领域，具体涉及一种瑞德西韦 衍生物的制备方法、瑞德西韦衍生物及其应用。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新 冠肺炎”，是严重危害人类健康的急性呼吸道传染病。当前尚未有治疗新冠肺 炎的特效药物。核苷类似物，瑞德西韦(Remdesivir)，是由美国吉利德公司 开发的一种广谱抗病毒药物，可与RNA聚合酶特异性结合，从而抑制埃博拉 (Ebola)、中东呼吸综合征(MERS-CoV)等病毒的复制。据现有临床结果显示， 瑞德西韦对COVID-19有一定的疗效。5月1日,美国FDA授予瑞德西韦紧急使 用授权,用于治疗重症COVID-19成人和儿童患者。

正电子核素显像(PET)具有无创、微量、定量、实时、特异、灵敏度高 等优势，可从细胞和分子水平定量观测活体生化及功能改变。华中科技大学同 济医学院附属协和医院曾对四例疑似新冠肺炎患者实施广谱葡萄糖代谢显像 剂¹⁸F-FDG的PET/CT扫描，初步结果表明¹⁸F-FDGPET不适于新冠肺炎的常规 影像诊断。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较 佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或 省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略 不能用于限制本发明的范围。

因此，作为本发明其中一个方面，本发明提供一种瑞德西韦衍生物的制备 方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种瑞德西韦衍生物 的制备方法,其包括，

制备标记前体(2-乙基丁基((R)-((((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3羟基-4-磺酰基-四氢呋喃-2- 基氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸)；

合成瑞德西韦衍生物¹⁸F-Remdesivir。

作为本发明所述的瑞德西韦衍生物的制备方法的一种优选方案：所述制备 标记前体(2-乙基丁基((R)-((((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3羟基-4-磺酰基-四氢呋喃-2-基氧基)(苯氧基) 磷酰基)-L-丙氨酸)，其包括，取瑞德西韦溶于乙腈中，加入N,N-二异丙基乙 胺混匀，在0℃中滴加4-甲苯磺酰氯的乙腈溶液，室温反应过夜，旋蒸移除溶 剂后，用水及二氯甲烷萃取，收集有机层；干燥，过滤，浓缩，剩余物经硅胶 柱层析得白色固体，将该固体用乙腈溶解后，注入HPLC纯化，旋蒸移除溶剂 后，用水及二氯甲烷萃取，收集有机层，干燥，过滤，浓缩得白色固体。

作为本发明所述的瑞德西韦衍生物的制备方法的一种优选方案：所述取瑞 德西韦溶于乙腈中，为取24.1mg(0.04mmol)的瑞德西韦溶于20mL乙腈 中；所述N,N-二异丙基乙胺，其加入量为5.7mg(0.044mmol)；所述4-甲苯 磺酰氯，其用量为8.4mg(0.044mmol)。

作为本发明所述的瑞德西韦衍生物的制备方法的一种优选方案：所述硅胶 柱层析，其展开剂为二氯甲烷：甲醇＝15:1,R_f＝0.30；所述HPLC纯化，采 用反相C18柱，乙腈：水＝55:45，流速5mL/min。