[发明专利]一类4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备与应用

说明书

本发明提供一类4‑芳基3,4‑二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备方法与应用。结构式如式I、式II、式III或式IV所示：式I、式II、式III或式IV的4‑芳基3,4‑二氢嘧啶(硫)酮类聚合物在制备下述产品中的应用也属于本发明的保护范围：1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤药物。所述癌为肝癌、乳腺癌或宫颈癌。

技术领域

本发明属于化工合成领域，具体涉及一类4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备与应用。

背景技术

3,4-二氢嘧啶(硫)酮(DHPMs)化合物是一类重要的药物，具有特殊的生物活性和药理活性，在抗病毒、抗真菌、抗惊厥、抗疟疾、消炎和钙离子拮抗等领域均有潜在应用前景。近年的研究发现，4-芳基取代的3,4-二氢嘧啶(硫)酮可作为驱动蛋白抑制剂，抑制肿瘤细胞有丝分裂，是一类重要的抗肿瘤药物。3,4-二氢嘧啶(硫)酮类化合物主要通过Beginelli反应实现。Beginelli反应采用价廉易得的原料和催化剂(氯化镁、氯化锌等)，反应速度快、效率高、无副产物，通过一步反应即可得到具有独特二氢嘧啶酮结构的功能分子。近年来，研究者将Biginelli反应与高分子化学相结合，合成了含有3,4-二氢嘧啶(硫)酮结构的新型聚合物。这些新型聚合物提高了3,4-二氢嘧啶(硫)酮化合物的水溶性和生物相容性，为3,4-二氢嘧啶(硫)酮类化合物在生物、医学领域的应用奠定了良好的基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一类(4种)4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物及其制备方法与应用，本发明能快速、高效、大量地制备一系列含4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮结构的功能聚合物；本方法制备过程简单、产率高、原料价廉易得，易于大量制备。

本发明所提供的4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物，其结构式如式I、式II、式III或式IV所示：

式I-IV中，x表示含有4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮结构单体的聚合度，x＝10-100；y表示水溶性单体甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯(PEGMA)的聚合度，y＝10-100。

上述式I所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物P1通过包括如下步骤的方法制备得到：

(1)在催化剂存在下，使得3-羟基苯甲醛、硫脲、乙酰乙酸乙酯发生Beginelli反应，提纯，得到中间体A1；

(2)使中间体A1与甲基丙烯酰氯反应，得到单体M1；

(3)混合单体M1、水溶性单体甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯PEGMA、引发剂，聚合反应，得到式I所示4-芳基3,4-二氢嘧啶(硫)酮类聚合物P1。

上述方法步骤(1)中，所述催化剂具体可为氯化镁；

3-羟基苯甲醛、硫脲、乙酰乙酸乙酯的摩尔比依次可为1:1～2:1～1.1,具体可为1:1.5:1.05；

3-羟基苯甲醛与催化剂氯化镁的配比可为：1:0.10-0.20，具体可为1:0.167；

Beginelli反应的温度可为60～110℃，具体可为100℃；时间可为3-6h，具体可为4h；

Beginelli反应在无水有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为醋酸；

上述方法步骤(2)中，所述反应在碱性条件下进行；

中间体A1与甲基丙烯酰氯的摩尔比可为1:1.05～1.10；

所述步骤(2)中的反应条件为冰水浴；反应的时间可为4-8h，具体可为6h；