[发明专利]一种肝素钠封管注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种肝素钠封管注射液及其制备方法。所述肝素钠封管注射液的制备以肝素钠粗品为原料，经过盐解、离子交换、超滤、冻干、调节渗透压前处理和终端灭菌制得肝素钠封管注射液。本发明提供的肝素钠封管注射液处方简单，只通过加入氯化钠建立生理相容性好的氯化钠等渗体系，不引入缓冲盐或苯酚等其他物质，刺激性小，降低了过敏反应的几率，提高了临床应用的安全性，且注射液的长期稳定性好，长期放置有关物质不会增加，安全性高，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种肝素钠封管注射液及其制备方法。

背景技术

肝素钠系自牛肺或猪小肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，在体内外均有抗凝血作用，是临床上常用的抗凝剂。肝素钠注射液是国内外临床已应用多年的用于防治血栓或栓塞等疾病的临床用药。保持静脉导管等静脉留置装置的通畅、防止静脉留置装置阻塞是临床上保证安全和及时给药的重要措施，低浓度等渗的肝素钠溶液是静脉留置针封管的首选，临床上使用时一直是采用高浓度的肝素钠注射液稀释于0.9％的氯化钠注射液中配制而成。这种方法存在配制繁琐、容易污染、质量不稳定、浪费等诸多缺点。

为避免手工配置肝素钠注射液的这些缺点，研发人员开始研发可直接用于封管的低浓度等渗肝素钠封管注射液的研发。肝素钠封管注射液产品是目前国内唯一用于静脉留置装置封管的制剂，目前的肝素钠封管注射液主要包括5mL：500单位和5mL：50单位两种规格。肝素钠容易受到很多因素影响，在原料生产和制剂过程中，环境工艺条件控制稍微不当，将对肝素钠的稳定性产生显著影响，不仅使药效下降，而且降解产物还可能产生毒副作用。2008年美国发生多起肝素钠相关过敏反应的病例，被怀疑与肝素钠中的杂质有关，因此，国内外均提高了肝素钠的质量标准，这也增加了肝素钠注射液研发的难度。为了提高肝素钠封管注射液的稳定性，常规工艺生产的肝素钠封管注射液主要是通过加入苯酚、缓冲盐等组分来提高肝素钠的稳定性，但是，这容易引起局部刺激、出血或过敏问题，并且增加了对肝素钠封管注射液质量检测的干扰，因此，研发一种新的可提高肝素钠封管注射液稳定性、降低引起刺激出血或过敏的制备方法，对提高肝素钠封管注射液的用药安全具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有的肝素钠封管注射液存在的稳定性较差的问题，本发明提供一种肝素钠封管注射液及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种肝素钠封管注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，将肝素钠粗品加入氯化钠溶液中，调节pH至10～11，于45～55℃搅拌40～60min，升温至90～95℃保温4～6min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；

步骤b，调节所述肝素钠预处理液的pH至8～9，加入强碱型阴离子交换树脂柱中进行洗脱，得肝素钠洗脱液；

步骤c，将所述肝素钠洗脱液依次经第一超滤膜和第二超滤膜进行超滤，收集滤液，调节pH至7.5～8.0，得肝素钠超滤液；其中，所述第一超滤膜为截留分子量为30000的膜，第二超滤膜为截留分子量为1000～2000的膜；

步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠；

步骤e，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，混合均匀，灌装，灭菌，得肝素钠封管注射液。