[发明专利]一种阿昔莫司的提纯方法

说明书

本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种阿昔莫司的提纯方法，阿昔莫司粗品使用水作溶剂，滴加碱液使固体全溶，加入络合剂，析出固体，将所得络合物解络合，调酸，降温析晶得到高纯度阿昔莫司。所用精制溶剂均为水，避免了有机溶剂和活性炭的使用，解决了溶残的超标的问题，对环境友好，并且节省成本。本发明提纯收率高，且操作方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿昔莫司的提纯方法。

背景技术

阿昔莫司(Acipimox)是一种长效调血脂药，该品最早于1985年法玛西亚公司在意大利申请上市。而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市，作为一种烟酸衍生物，抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，致使游离脂肪酸进入肝脏减少，TG合成受阻，与载脂蛋白Bl00所形成的VLDL-C相应减少，LDL-C也降低，能激活脂蛋白酯酶，减低VLDL-C和LDL-C，而降低TG和总TC，提高HDL水平。主要用于治疗高甘油三酯血症(Ⅳ型)、高胆固醇血症Ⅱa型及Ⅱb型、Ⅲ型及V型高脂蛋白血症。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。阿昔莫司化学名称为：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，其分子结构如下所示：

阿昔莫司的合成是以5-甲基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经过氧化得到。阿昔莫司的合成路线有多种(J.Org.Chem.1961，26(1)：126-131，Org.Prep.Proced.Int.1991，23(2)：188，CN1365974A，EP316945，JP639628，US5213973，CN1392143A，CN101899012B，CN128264C)。其中，合成所得阿昔莫司的精制或采用将反应液直接降温至室温析晶、冷水洗涤(EP201934B1、US4866178A1)，CN103664805A中公开法以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸为原料，以水为溶剂，以双氧水为氧化剂，以酸和钨酸钠为催化剂，通过一步反应制备出阿昔莫司。该方法生产的产品经过一次重结晶纯度超过99.5％，单个杂质含量小于0.1％，收率超过80％。或将反应液直接倾入冷甲醇(US2005/261312A1，钠盐)或冷异丙醇(US2005/239803A1，钠盐)中沉淀而得，或采用乙酸乙酯萃取反应液(CN104744381A)，或将反应液直接冷却后抽滤、干燥而得粗品(如CN1282647C，CN101899012B)。或者加入按照5-甲基吡嗪-2-羧酸计算理论产量阿昔莫司0.01-0.2倍活性炭，继续搅拌0.5-3小时，趁热过滤，滤液冷却到-5～20℃，继续搅拌0.5-3小时，过滤，滤饼在80-110℃之间干燥，即可得到阿昔莫司成品，纯度高达99.37％(CN105218464 A)，上述精制方法所得阿昔莫司的纯度不高，难以直接用于制剂制备。

其中专利CN103923024 A中公开了较为详细的精制过程，但是多次程序降温，不利于操作，且精制效果也不是很理想，有关物质HPLC检测过程中面积归一法主峰纯度大于99.5％，5-甲基吡嗪-2-羧酸小于0.5％，其余单杂均小于0.1％。陈文华在《阿昔莫司的合成工艺改进》[J]《中国医药工业杂志》，2018，49(2)：175-177中报道了用水重结晶，纯度99.6％。

阿昔莫司中的杂质产生主要有：过度氧化，异构位置氧化，脱羧杂质等使得阿昔莫司纯度不高。而现有技术中对阿昔莫司的精制方法报道较少，大部分使用加热溶解、脱色、重结晶的方法进行精制，所以找到一种操作简单、精制效果好的方法，是亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种阿昔莫司的纯化方法。将阿昔莫司粗品使用水作溶剂，滴加碱液使固体全溶，加入络合剂，析出固体，将所得络合物解络合，调酸，降温析晶得到高纯度阿昔莫司。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：