[发明专利]一种依维莫司有关物质D的合成方法

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及依维莫司有关物质D的合成方法。使用芴甲氧羰酰氯为保护基，对依维莫司40位羟基进行选择性保护，从而可以高收率的得到40位羟基保护的中间体1，选择有机碱作溶剂和提供缩合反应的碱性条件，中间体1的28位羟基与侧链反应得到中间体2，后经过脱保护即可获得依维莫司有关物质D。该方法提供的依维莫司有关物质D的纯度达到98％以上，可以为依维莫司有关物质研究提供高纯度对照品。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及依维莫司有关物质D的合成方法。

背景技术

依维莫司(Everolimus，结构如下)，其由雷帕霉素的40-OH衍生为40-O-(2-羟乙基)而成，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。是新一代哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂。依维莫司由瑞士诺华公司研发，2004年4月在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应，2005年陆续在欧洲其他国家上市；2010年4月依维莫司在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植排斥反应；2007年3月在日本上市用于心脏移植排斥反应，2011年12月在日本获得批准用于预防肾移植排斥反应。2009年3月在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，同年8月在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，2010年4月在日本上市用于治疗肾细胞癌。2010年10月在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA；2011年9月在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA；2012年8月在美国批准用于治疗带有TSC的SEGA。2011年5月获得FDA批准用于治疗PNET；2011年9月在欧洲获得批准用于治疗PNET；2011年12月在日本获得批准用于治疗PNET。2012年7月在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月在欧共体获得批准用于治疗使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。

依维莫司的合成主要有以下几条路线:

专利US5665772最早报道了依维莫司以及其合成工艺，该方法以雷帕霉素为原料经两步反应得到依维莫司：在2,6-二甲基吡啶存在下,将雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中反应得到中间体，再将中间体的硅醚键在1N HCl/甲醇中脱除得到目标产物。但是该方法第一步反应收率低(5-15％)；第二步反应又易产生降解产物及异构化，所得产物纯度较低；所以此方法不适合于放大生产。

专利ZL201410111440.4报道了一种改进的依维莫司合成工艺，区别在于：1)在大位阻、非亲核性有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或N-甲基吗啉(NMM)等存在下,雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂反应得到中间体(反应转化率、收率可提高到60％以上)；2)中间体用盐酸、硫酸或磷酸的无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司(粗品收率、纯度均大于90％)。但是由于烷基化反应存在28，40位羟基的竞争，副产物较多，导致雷帕霉素转化率受限，终产品中的杂质较多且纯化难度较高。

专利WO0123395A2/CN1402731A报道了一种雷帕霉素衍生物的区域选择性合成方法，先用硅基选择性保护雷帕霉素28-位羟基，再将40-位羟基酯化或烷基化，即可。但是该专利主要是针对40-位羟基酰基化的雷帕霉素衍生物的制备，对于28-位硅基保护的雷帕霉素40-位羟基烷基化的方法没有进一步报道；因此难以应用于工业化生产。

因雷帕霉素28位、40位有两个羟基，都有可能和侧链发生反应，40位羟基和侧链反应后水解得到依维莫司，28位羟基和侧链反应后水解得到EP标准中有关物质D，其结构式如下所示。为了给依维莫司或含有依维莫司的组合物的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高依维莫司的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供一种高纯度的依维莫司有关物质D的制备方法。