[发明专利]一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素C钠盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种高纯度3‑去乙酰基头孢菌素C钠盐的制备方法，它包括如下步骤：(1)溶解，(2)裂解，(3)结晶，(4)过滤干燥。本发明制备方法可以避免结晶过程中局部过酸，减少降解，减少浓盐酸和氨水的使用量，有明显的经济效益，同时降低氯离子对生产设备的侵蚀，降低了对设备的损耗；还能减少了母液体积，提高了收率。使用本发明的制备方法得到的3‑去乙酰基头孢菌素C钠盐纯度大于99％的DCPC，将其作为对照品，能更精确地检测DCPC的含量，方便CPC、DAOC以及7‑ACA、7‑ADCA生产中更好的控制和减少DCPC的含量，提高产品质量。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素C钠盐的制备方法。

背景技术

在抗生素家族中，头孢类抗生素是一个较大的分支，也是临床上用于治疗细菌感染的常用药物。头孢类抗生素的来源主要依赖于合成或者半合成，一般以7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)为母体。头孢菌素C(简称CPC)是生产7-ACA的重要中间体，在发酵生产CPC和DAOC的过程中，还有一定的3-去乙酰基头孢菌素C钠盐(DCPC)存在，DCPC最终会影响7-ACA或者7-ADCA的产品质量。

目前杂质DCPC采用液相面积归一化法进行检测，检测受其含量低的影响，数据不够准确，从而影响到CPC钠盐或者DAOC的质量。通过制备高纯度DCPC作为对照品，用于CPC钠盐或者DAOC中杂质DCPC的检测是必然趋势，而现有技术中主要通过从发酵废液中分离纯化得到DCPC，该方法工艺复杂，纯度低，产量低，如于海军.去乙酰头孢菌素C的分离及相关化合物的合成[D].天津：天津大学，2006:1-113.

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素C钠盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)溶解：取水，加头孢菌素C钠盐，搅拌至澄清，再加活性炭脱色，过滤，收集滤液得头孢菌素C溶解液；

(2)裂解：取步骤1)头孢菌素C溶解液，升温至10～15℃，加固定化脱乙酰酯酶搅拌，再滴加氨水进行裂解反应，反应液过滤，收集滤液即得3-去乙酰基头孢菌素C钠盐水解液；

(3)结晶：取步骤2)水解液搅拌，控制温度20～25℃，滴加乙醇养晶，再滴加丙酮养晶；

(4)过滤干燥：取步骤3)所得结晶液，抽滤，晶体用乙醇洗涤后干燥，即得。

进一步地，步骤(1)所述水、头孢菌素C钠盐和活性炭的质量体积比为60～70ml：6～10g：0.1～0.3g，优选60ml：8g：0.1g；所述水为去离子水，温度为8-10℃；所述过滤是用0.45μm的水系滤膜过滤。

进一步地，步骤(2)所述升温至12℃，所述搅拌速度为350r/min，所述裂解反应温度为12-15℃，pH值8-8.5，裂解反应至五分钟内PH值不降低为止，所述过滤是用砂芯漏斗过滤。

进一步地，所述氨水重量百分比浓度为5-10％，优选5％。

进一步地，步骤(3)所述搅拌速度为350r/min；所述控制温度至20℃。

进一步地，步骤(3)所述滴加乙醇养晶的方法为：以3ml/min的速度滴加乙醇至溶液浑浊，停止滴加乙醇，降低搅拌速度至150r/min，养晶20-30min，再加快搅拌速度至250r/min，继续滴加乙醇至乙醇的量是水解液的3～5倍。

更进一步地，所述乙醇为无水乙醇。

进一步地，所述滴加丙酮养晶的方法为，滴加丙酮至丙酮的量是水解液的1倍后，降低搅拌速度至150r/min，控制温度19-21℃，养晶1小时。

进一步地，步骤(4)所述晶体先用2～10倍量(v/w)75％乙醇洗涤，再用2～10倍量(v/w)无水乙醇洗涤。