[发明专利]一种布瓦西坦的手性拆分方法

说明书

本发明涉及一种布瓦西坦的手性拆分方法，包括以下步骤：1)在溶剂中，式2化合物(R,S)‑2‑((R)‑2‑氧代‑4‑丙基吡咯烷‑1‑基)丁酰胺与D‑酒石酸共晶得到式3化合物；2)式3化合物经碱游离得到式1化合物；3)步骤1)中另一非对映异构体式4化合物在碱的作用下差向异构化得到式2化合物，继续用于式1化合物的制备。该方法能够操作简便地将布瓦西坦与非对映异构体分离，从而制得高纯度的布瓦西坦。

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及一种布瓦西坦的手性拆分方法，具体涉及一种布瓦西坦与非对映异构体(R)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的手性拆分方法。

背景技术

布瓦西坦(英文名：brivaracetam)，化学名为：(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，临床上主要用于16岁及以上部分发作型的癫痫患者的治疗，伴随或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。布瓦西坦结构式如下式1所示：

在布瓦西坦制备过程中，由于布瓦西坦与其非对映异构体式4具有相似的理化性质，如何操作简便并高收率地将布瓦西坦与非对应异构体分离是制备布瓦西坦的关键技术和难点。

文献报道的分离纯化方法仅有通过柱层析的方式进行：(参见WO2005028435)，该文献采用了手性固定相chiralpak AD20um，以正庚烷：乙醇＝45:55为流动相进行。该方法虽然高收率地将布瓦西坦与非对应异构体分离，但采用柱层析进行分离的操作复杂，成本较高，仅适用于实验室小规模的制备，不利于工业化生产。

因此本领域迫切需要一种收率高，产物纯度高且操作简便易于工业化生产的布瓦西坦手性拆分方法。

发明内容

为了克服现有的布瓦西坦手性拆分方法的操作繁琐，成本较高问题，采用更经济的常规化工工艺进行工业化生产，发明人开发了一种简单的工艺，采用式2化合物(R,S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺与D-酒石酸共晶的方式将布瓦西坦与非对映异构体分离。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种布瓦西坦的手性拆分方法，包括以下步骤：

1)在溶剂中，式2化合物(R,S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺与D-酒石酸共晶得到式3化合物；

2)式3化合物经碱游离得到式1化合物；

3)步骤1)中另一非对映异构体式4化合物在碱的作用下差向异构化得到式2化合物，继续用于式1化合物的制备。

所述的溶剂种类没有限制，为本领域常规的有机溶剂，如链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等等。

优选的，步骤1)中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合物，优选溶剂为甲苯；所用溶剂体积相对于式2化合物的质量比为10-25:1，优选为15-20:1。

优选的，步骤1)中所述的D-酒石酸用量相对于式2化合物的摩尔比为0.5-2:1，优选为0.5-0.6:1。

步骤1)中的反应温度为15-100℃，优选为20-50℃。具体按照如下进行：将式2化合物和溶剂，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，然后加入D-酒石酸，保温搅拌30min，降温至35～40℃搅拌析晶1h，降温至20-25℃搅拌4h，抽滤、洗涤，得类白色固体。

所述的碱为本领域内常规使用的碱。